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La vía interviene en el alivio de la angina de pecho inducido por nitroglicerina


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El efecto de la nitroglicerina en el tejido cardíaco es similar al del óxido nítrico (NO), que se forma en el endotelio de los vasos sanguíneos a partir de los productos del metabolismo de la arginina.

Entonces, el esquema general puede verse así:

R-NO2 se convierte en R-NO fuera de la célula (reacción dependiente de glutatión-SH). El NO es lipofílico y penetra rápidamente en la célula donde activa la guanilato ciclasa. A partir de este momento, puede ver la influencia resultante sobre la miosina y la actina en esta imagen:


Vía sintética del óxido nítrico en pacientes con angina microvascular y sus relaciones con el estrés oxidativo.

El NO es una molécula de señalización importante que interviene en el mantenimiento de la función vascular. Promueve varios efectos beneficiosos en la vasculatura al inducir vasorrelajación, inhibición de la adhesión leucocito-endotelio, migración y proliferación de células de músculo liso y agregación plaquetaria [1, 2]. Una biodisponibilidad disminuida de NO está bien documentada en varias enfermedades cardiovasculares, que incluyen hipertensión, aterosclerosis y lesión por isquemia-reperfusión. Se describe una reducción de las especies de NO circulantes (nitritos y compuestos nitrosilados), que contribuyen a la disponibilidad total de NO, en individuos con disfunción endotelial. La disminución se correlaciona con un número creciente de factores de riesgo cardiovascular [3-5].

El NO se sintetiza por la acción enzimática de las NO sintasas (NOS), que catalizan la oxidación del aminoácido L-arginina (Arg) a cantidades equimolares de NO y Lcitrulina (Cit), en presencia de oxígeno y cofactores. Aunque la síntesis y liberación de NO están relacionadas con la biodisponibilidad del sustrato [6], se han propuesto otras causas potenciales de deficiencia de NO en situaciones de enfermedad. Entre estos, los altos niveles circulantes de metilargininas endógenas, es decir, dimetilarginina simétrica y asimétrica (SDMA, ADMA) y monometilarginina (MMA), actúan como inhibidores de la síntesis de NO [7, 8]. Además, el estrés oxidativo juega un papel fundamental en la determinación de la biodisponibilidad del NO mediante la oxidación de los cofactores / enzimas involucradas en el metabolismo del NO o por la inactivación directa del NO.

Las células endoteliales se consideran la principal fuente de NO en la vasculatura; sin embargo, se ha demostrado que también las células circulantes pueden contribuir a la síntesis de NO, es decir, plaquetas, monocitos y glóbulos rojos (GR). Los glóbulos rojos expresan NOS funcional [9,10], similar a la enzima de las células endoteliales [11], que sirve como fuente de NO intraluminal y contribuye a la regulación de la presión arterial sistémica [12]. Además, el transportador de aminoácidos catiónicos [13] y todas las enzimas involucradas en el metabolismo de la dimetilarginina (síntesis y catabolismo) [14] se han identificado en los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos humanos también expresan la enzima arginasa que compite con la NOS por su sustrato común Arg para formar Lornitina (Orn) [15]. Dos isoformas diferentes de arginasa se expresan en humanos [16] y, recientemente, se ha demostrado que la arginasa I juega un papel esencial en el control de la función RBCNOS y en la liberación de NO bioactivo [17]. De hecho, en modelos experimentales de aterosclerosis [18], isquemia miocárdica [19], hipertensión [20] y envejecimiento [21], se ha informado que la actividad de la arginasa está regulada al alza a nivel vascular.

La angina microvascular (MVA) es una condición patológica caracterizada por el típico dolor anginoso, anomalías electrocardiográficas (ECG) en reposo (depresión del segmento ST o inversión de la onda T), todas características que aumentan durante el ejercicio, en presencia de arterias coronarias epicárdicas no obstruidas. [22-24]. Incluso si la fisiopatología del AVM aún no se ha desenmarañado, se han propuesto como causas potenciales la resistencia a la insulina, el control autónomo anormal, el aumento de la actividad de intercambio de hidrógeno y sodio, la sensibilidad cardíaca anormal y el espasmo microvascular [25]. Además, se ha demostrado que el aumento de las concentraciones de proteína C reactiva circulante se correlaciona con anomalías vasculares en pacientes con MVA, lo que sugiere un papel de la inflamación en esta condición patológica [26].

El estrés oxidativo per se, ya sea directamente o mediante la reducción de la biodisponibilidad de NO que conduce a un deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio, ha estado involucrado en la fisiopatología del MVA [27, 28]. En particular, se ha propuesto que la alteración de la vasodilatación dependiente del endotelio de la microvasculatura coronaria [27] y su función alterada relacionada, que limita la reserva de flujo coronario [28-30], inducen el síndrome de MVA.

Las alteraciones en la dilatación coronaria mediada por flujo son un hallazgo frecuente en pacientes con MVA. En la microcirculación, el flujo sanguíneo depende en gran medida de las propiedades hemorreológicas, en particular la deformabilidad de los eritrocitos, cuya importancia aumenta en los capilares en comparación con los vasos más grandes [31]. Se ha demostrado una menor deformabilidad de los eritrocitos en pacientes con EAC y diabetes mellitus [32] y se ha relacionado con una disminución de la liberación de NO [33]. Además, debido a las propiedades estructurales y al flujo sanguíneo en el lecho microcirculatorio, las células sanguíneas están en estrecho contacto con el endotelio. Como se ha demostrado que la expresión de eNOS disminuye en la microvasculatura [34], se podría especular que dentro de los capilares RBCNOS puede desempeñar un papel más decisivo [35].

Además, recientemente se ha demostrado que en pacientes con problemas cardíacos

síndrome X se produce un aumento del ancho de distribución de los eritrocitos (RDW), una medida de la variabilidad del tamaño y de los eritrocitos [36]. Incluso si se ha informado que la reducción de nitratos y nitritos, junto con aumentos en ADMA y SDMA, ocurre en el plasma de pacientes con MVA [37, 38], no hay información disponible sobre los niveles de los componentes individuales de la vía del NO en los glóbulos rojos. todavía. Así, en este estudio, hemos caracterizado el estrés oxidativo y la vía biosintética del NO en los glóbulos rojos de pacientes con MVA en comparación con pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) o sujetos sanos (Ctrl).

2.1. Población de estudio. Pacientes con AVM (n = 25) caracterizados por angina de esfuerzo estable o isquemia inducible y reducción de la reserva de flujo coronario, documentada por una prueba de esfuerzo positiva (al menos 2,0 mm de depresión horizontal o descendente del segmento ST) o por una SPECT positiva, a pesar de se reclutó la ausencia de enfermedad coronaria documentada angiográficamente. Estos pacientes se compararon con pacientes con EAC documentada angiográficamente (n = 22) y con sujetos considerados sanos sobre la base de la ausencia de síntomas clínicos, el examen instrumental y de laboratorio (Ctrl = 20), y la prueba de esfuerzo negativa de una prueba previamente descrita. cohorte [10]. Se consideraron criterios de exclusión los siguientes: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, valvulopatías significativas, miocardiopatía hipertrófica, angina vasoespástica, síndrome coronario agudo reciente (& lt6 meses), revascularización quirúrgica o percutánea, dependencia de marcapasos y fibrilación auricular. También se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal (concentración de creatinina sérica & gt1,4 mg / dL), enfermedad hepática, infección reciente, intervenciones quirúrgicas importantes recientes, trastornos inmunológicos y enfermedades inflamatorias o neoplásicas crónicas. Este estudio observacional se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité local de investigación ética del Centro Cardiológico Monzino (número S1687 / 610). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito para participar de todos los sujetos.

2.2. Recogida de sangre. Se extrajo sangre anticoagulada con EDTA de la vena antecubital de los sujetos mientras estaban en ayunas para obtener muestras de sangre completa, plasma y eritrocitos. Después de la centrifugación (1200 g durante 10 min a 4 ° C), el plasma se separó y las alícuotas se almacenaron a -80 ° C hasta el análisis. Se lisaron alícuotas de glóbulos rojos empaquetados con agua desionizada fría para obtener glóbulos rojos lisados ​​y se almacenaron a -80 ° C hasta el análisis.

2.3. Vía metabólica Arg / NO. Simultáneamente medimos Arg, ADMA, SDMA, MMA, Cit y Orn mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS / MS) [39]. Se calcularon la relación Arg / (Orn + Cit), como índice de disponibilidad global de Arg [40, 41], y la relación Orn / Cit, como indicador de la actividad relativa de arginasa y NOS [19]. Todas las determinaciones se realizaron tanto en plasma como en hematíes lisados.

2.4. Estrés oxidativo. Se evaluó mediante la relación entre disulfuro y formas reducidas de glutatión (GSSG / GSH). GSH y GSSG se midieron mediante el método LC-MS / MS en sangre completa, después de la precipitación de proteínas con ácido tricloroacético [42]. Los niveles de GSH y GSSG se expresaron como [micro] mol / g de Hb.

2.5. Expresión de RBC-NOS y arginasa. La expresión de RBC-NOS se realizó mediante análisis de inmunofluorescencia en un subgrupo de sujetos (n = 10 por grupo emparejados por edad y sexo). Los portaobjetos de glóbulos rojos se prepararon como se describió anteriormente [10]. Brevemente, después del bloqueo de sitios reactivos inespecíficos, los glóbulos rojos se incubaron durante la noche a 4 ° C con un anti-eNOS monoclonal (2.5 [micro] g / mL) (BD Biosciences, Milán, Italia) o anti-arginasa I policlonal o monoclonal anticuerpos anti-arginasa II (4 [micro] g / mL, para ambos) (Santa Cruz Biotechnology, DBA Italia srl, Milán, Italia). Después de tres lavados, se añadió un anticuerpo secundario conjugado AlexaFluor488 anti-ratón o anti-conejo (Invitrogen, Life Technologies Italia, Monza, Italia) y se visualizaron los complejos inmunes mediante microscopio confocal de barrido láser (LSM710, Carl Zeiss, Milán, Italia) utilizando un Lente de objetivo de inmersión en aceite 63x / 1.3. Se capturaron imágenes y se cuantificó la intensidad de fluorescencia (suma densitométrica de grises). Los datos se expresan como el nivel medio de intensidad de fluorescencia, restado del valor de control negativo obtenido en el mismo portaobjetos en ausencia de anticuerpo primario. Se capturaron múltiples campos de visión (al menos tres áreas seleccionadas al azar) para cada diapositiva.

2.6. Desarrollo de estadísticas y puntajes. Las variables numéricas se resumieron como media y desviación estándar (DE), a menos que se indique lo contrario, y las variables categóricas se resumieron como frecuencias y porcentajes. Un tamaño de muestra de 20 sujetos por grupo permitió un poder estadístico del 90% para considerar como significativa una diferencia entre grupos en cualquier analito aproximadamente igual a una desviación estándar, con un error alfa de 0.05. Las variables se compararon entre MVA y CAD o Ctrl mediante la prueba f o mediante análisis de covarianza, ajustando por edad y sexo. Las variables con distribución asimétrica se transformaron logarítmicamente antes del análisis. La intensidad de la inmunofluorescencia se comparó entre los grupos mediante análisis de covarianza de medidas repetidas, teniendo en cuenta las medidas repetidas para cada sujeto. Todos los análisis fueron realizados por SAS v. 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.).

Con el fin de proporcionar un indicador global de todas las variables relacionadas con la vía del NO y contener la inflación del error alfa debido a múltiples pruebas, desarrollamos una puntuación similar al OXY-SCORE, ideado por nuestro grupo hace unos años [43]. Primero, para tener en cuenta los diferentes rangos y unidades de medición, todas las variables se estandarizaron, es decir, se restó la media de los valores individuales y el resultado se dividió por la desviación estándar. En segundo lugar, se sumaron los valores estandarizados de las variables generalmente aceptadas como asociadas positivamente con la función endotelial (Arg y Cit), mientras que se restaron los valores estandarizados de las variables asociadas negativamente con la función endotelial (ADMA, SDMA, MMA y Orn). Es importante señalar que estas asociaciones fueron concebidas como "a priori" y no se infirieron del presente estudio. Creamos una primera puntuación utilizando variables medidas en plasma (puntuación de NO en plasma) y otra puntuación utilizando variables medidas en los glóbulos rojos (puntuación de NO RBC). De manera similar, creamos una puntuación de estrés oxidativo, una versión simplificada de OXY-SCORE que incluye GSSG (con un signo más) y GSH (con un signo menos).

3.1. Población. Las principales características demográficas y clínicas de los dos grupos de pacientes y de los sujetos sanos analizados en este estudio se muestran en la Tabla 1. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos, excepto por la edad (P = 0.01 MVA versus CAD) que se consideró como un factor de confusión para comparaciones de grupos.

3.2. Determinaciones bioquímicas de metabolitos implicados en la vía Arg / NO y el estado de estrés oxidativo. Para evaluar el potencial deterioro de la vía Arg / NO en pacientes con MVA, medimos simultáneamente los principales metabolitos implicados en esta vía, tanto en plasma como en el compartimento de RBC, y los comparamos con los niveles medidos en CAD y en Ctrl ( Tabla 2). En plasma, los pacientes con MVA mostraron niveles de Arg, Cit y Orn similares a los de los pacientes con CAD y Ctrl. Los niveles de ADMA, en cambio, fueron más altos tanto en pacientes con MVA como con CAD en comparación con Ctrl. Los niveles de SDMA y MMA no difirieron entre los tres grupos estudiados. De acuerdo con estos hallazgos, la biodisponibilidad de Arg (relación Arg / Orn + Cit) fue menor en MVA que en Ctrl y similar a CAD. Además, la relación MVA Orn / Cit, un índice de actividades de las enzimas metabólicas Arg arginasa y NOS, mostró niveles intermedios entre los de CAD y Ctrl (Tabla 2).

En el compartimento de RBC, los niveles de inhibidores de NO ADMA y SDMA en pacientes con MVA y CAD fueron más altos que en Ctrl (Tabla 2). Curiosamente, los niveles de MMA fueron los más altos en MVA. La biodisponibilidad de Arg fue similar en los tres grupos de sujetos, mientras que la relación Orn / Cit fue significativamente menor en MVA que en el grupo CAD pero similar a Ctrl (Tabla 2).

Los pacientes con MVA tenían niveles más altos de estrés oxidativo con respecto a Ctrl, pero menores que los determinados en pacientes con EAC, como lo documenta el cociente GSSG / GSH medido en sangre total (Figura 1 (a)). En concreto, ambos grupos de pacientes mostraron niveles más bajos de GSH y niveles más altos de GSSG con respecto a Ctrl (Figura 1 (b)).

La Figura 2 muestra la distribución de los analitos medidos en plasma o glóbulos rojos de pacientes con MVA y CAD expresada como cambio de veces sobre Ctrl. En general, los analitos de la vía del NO se comportaron de manera similar en MVA y CAD y estaban moderadamente elevados con respecto a Ctrl, tanto en plasma como en RBC. Un caso especial está representado por MMA en RBC, cuyos niveles fueron más altos en MVA con respecto a los pacientes Ctrl y CAD. Como era de esperar, el estrés oxidativo, en particular la forma oxidada de glutatión, fue mayor tanto en pacientes con MVA como con CAD con respecto a Ctrl.

3.3. Enzimas metabólicas de arginina: RBC-NOS y arginasa. La expresión de RBC-NOS, visualizada por tinción de inmunofluorescencia, reveló fuertes diferencias cuantitativas entre ambos grupos de pacientes y Ctrl. Los glóbulos rojos de los pacientes con MVA y CAD tenían una fluorescencia de RBC-NOS significativamente menor, localizada en la membrana y en el citosol, con respecto a Ctrl (Figura 3 (a)).

También se evaluó la expresión de ambas isoformas de arginasa. Los glóbulos rojos de los pacientes con MVA y de Ctrl expresaron niveles menores de arginasa I que los pacientes con CAD (P = 0.02) Figura 3 (b)). Por el contrario, la expresión de arginasa II no fue detectable en los glóbulos rojos de Ctrl y de los pacientes con MVA o CAD (datos no mostrados).

3.4. Resumen de puntuaciones de la vía del NO y el estrés oxidativo. Los analitos, es decir, sustrato, inhibidores y productos enzimáticos implicados en la síntesis de NO, se combinaron en puntuaciones apropiadas (ver Sección 2) para resumir la vía Arg / NO en los escenarios clínicos examinados. En la Figura 4, el plano cartesiano fue definido por la puntuación de NO en plasma (eje x) y la puntuación de NO RBC (eje y) la intersección de los ejes identifica el punto medio de toda la muestra, y las unidades se expresan en términos de desviaciones estandar. El grupo Ctrl se colocó en el primer cuadrante (valores positivos para ambas puntuaciones), mientras que los dos grupos de pacientes se colocaron en el tercer cuadrante (valores negativos para ambas puntuaciones). Para ser notado, el grupo MVA se ubicó en una posición más negativa, a lo largo del eje de puntuación de NO RBC, en comparación con el grupo CAD, sin embargo, la diferencia no alcanzó significación estadística.

La Figura 5 muestra el plano cartesiano definido por la puntuación de estrés oxidativo (eje x) y la puntuación de NO en plasma (eje y). En este gráfico, el grupo de control se colocó en el cuadrante caracterizado por una puntuación oxidativa negativa y una puntuación NO positiva. Por el contrario, ambos grupos de pacientes se ubicaron en el cuadrante relativo a una puntuación oxidativa positiva y una puntuación NO negativa, con el grupo de CAD ubicado en una posición más extrema con respecto a MVA (aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística: P = 0,08 para ANOVA multivariante).

El estudio descrito anteriormente muestra por primera vez que los glóbulos rojos de pacientes con MVA contienen niveles más altos de inhibidores de la síntesis de NO que Ctrl y que estos niveles no difieren marcadamente de los encontrados en pacientes con CAD. Se encuentra una imagen similar en el plasma, como ya lo describieron otros autores [37, 38]. Finalmente, la expresión de NOS en los glóbulos rojos se encontró marcadamente reducida tanto en pacientes con MVA como con CAD. Además, se encontró un aumento del estrés oxidativo en ambos grupos de pacientes, principalmente en la EAC.

La fisiopatología del AVM aún no se comprende completamente, incluso si las diversas alteraciones metabólicas, hemodinámicas y vasoespásticas se han relacionado con este síndrome. Recientemente, se ha informado de que los valores de RDW son significativamente más altos tanto en pacientes con MVA como con CAD en comparación con los sujetos sanos [36]. Sin embargo, como se documenta por la ausencia de modificaciones en los valores de RDW (datos no mostrados), en nuestro estudio, el deterioro de la vía del NO en los glóbulos rojos de los pacientes con MVA no se asocia con cambios en el tamaño de los glóbulos rojos circulantes. Sin embargo, los glóbulos rojos de los pacientes con MVA mostraron niveles más altos de inhibidores de la síntesis de NO y este hallazgo es paralelo a los datos encontrados en el plasma. Como consecuencia, en un plano cartesiano, definido por puntajes de NO, el grupo MVA se ubicó en una posición negativa a lo largo del eje de puntaje de NO RBC con respecto a Ctrl, sugiriendo así una posible alteración en la producción de NO, más pronunciada en MVA con respecto a CANALLA.

La limitación de nuestro estudio podría ser el cálculo de las puntuaciones de NO sin medir el NO en sí. Esta molécula altamente reactiva y sus metabolitos activos están influenciados por varios factores, incluida la ingesta dietética de nitratos y la función renal, particularmente en el compartimento plasmático. Por lo tanto, no podemos excluir que otros factores independientes de NOS puedan agregar información adicional para una imagen general de esta vía metabólica en MVA.

Es de interés la observación de que, de manera similar a lo que se describió previamente para los pacientes con CAD [10], encontramos una reducción marcada en la expresión de la NOS en los glóbulos rojos de los pacientes con MVA.Este hallazgo es de particular relevancia porque los glóbulos rojos tienen un impacto sistémico en términos de producción de NO y pueden representar un compartimento importante, cuya alteración participa en la reducción de la producción total de NO.

Arg es el sustrato de las enzimas NOS, incluida la RBCNOS, y se ha demostrado que un aumento de la disponibilidad de sustrato en la lesión estenótica induce la dilatación del segmento de la arteria coronaria [44]. Arg es también sustrato de la enzima arginasa, cuya actividad aumenta en diferentes condiciones patológicas asociadas con una reducción de NO [17, 45].

Se identifican dos isoformas diferentes de arginasa en humanos y la arginasa I, que es la única arginasa descrita hasta ahora en los glóbulos rojos, representa aproximadamente el 98% de la actividad total de arginasa en sangre [46]. En nuestra condición, se encontraron mayores cantidades de arginasa I en pacientes con EAC, pero no en pacientes con MVA. Dado que se ha informado de que las células progenitoras eritroides expresan tanto la arginasa I como la arginasa II [15], también medimos esta enzima en los glóbulos rojos. Según la literatura [17], no pudimos detectar cantidades mensurables de arginasa II en Ctrl o en pacientes.

En pacientes con anemia de células falciformes se ha notificado un aumento de la actividad arginasa de los eritrocitos asociada con niveles plasmáticos reducidos de NO y con deterioro de los eritrocitos [40]. Curiosamente, el consumo de flavonoides de cacao redujo la actividad de la arginasa de los eritrocitos, lo que sugiere una posible intervención terapéutica mediante la regulación de la biodisponibilidad de Arg y NO [47].

Una condición importante que puede afectar la biodisponibilidad del NO es el estrés oxidativo. Es de relevancia la observación de que la relación entre el glutatión oxidado y reducido casi se duplicó en la sangre total de los pacientes con MVA, lo que sugiere un aumento del estrés oxidativo en esta afección. Se ha destacado previamente un papel del estrés oxidativo en la reducción de la biodisponibilidad de NO, pero la información en el MVA es todavía escasa [27, 48, 49]. Encontramos un marcado aumento de GSSG / GSH, basado en el aumento de glutatión oxidado, que fue aún más pronunciado en pacientes con EAC y en una disminución de GSH en pacientes con MVA. Esta observación está de acuerdo con los datos reportados por Dhawan et al. [50], que mostró una correlación positiva entre los niveles de GSH y la reserva de velocidad del flujo coronario, lo que predice un deterioro de la función microvascular.

Finalmente, la evaluación concomitante del estrés oxidativo y la vía del NO en pacientes indica que tanto los pacientes con MVA como con CAD se ubican en el cuadrante del plano cartesiano en relación con una puntuación oxidativa positiva y una puntuación negativa de NO, con el grupo de CAD ubicado en una posición más extrema con respecto a MVA.

Así, como sugirieron previamente Rassaf y colaboradores [51], un enfoque de múltiples niveles mediante la evaluación de cambios bioquímicos, estructurales y funcionales en la vasculatura puede ser importante para un diagnóstico temprano de enfermedades cardiovasculares y para una mejor caracterización de esta enfermedad multifactorial.

Nuestro estudio muestra que los cambios en el perfil metabólico de Arg / NO, junto con aumentos en el estrés oxidativo, ocurren en MVA con una tendencia hacia un deterioro similar al de los pacientes con EAC. En particular, hemos descrito por primera vez alteraciones en la capacidad de los eritrocitos para producir NO en una condición patológica caracterizada principalmente por alteraciones en el lecho microvascular sin estenosis coronaria significativa.

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Benedetta Porro y Sonia Eligini contribuyeron igualmente a este artículo como primeras autoras.

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Benedetta Porro, (1) Sonia Eligini, (1) Fabrizio Veglia, (1) Alessandro Lualdi, (1,2) Isabella Squellerio, (1) Susanna Fiorelli, (1) Marta Giovannardi, (1) Elisa Chiorino, (1) Alessia Dalla Cia, (1) Mauro Crisci, (1) Jose Pablo Werba, (1) Elena Tremoli, (1,3) y Viviana Cavalca (1,2)

(1) Centro Cardiologico Monzino, I.R.C.C.S., 20138 Milán, Italia

(2) Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunita, Universita degli Studi di Milano, 20138 Milán, Italia

(3) Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Universita degli Studi di Milano, 20133 Milán, Italia

La correspondencia debe dirigirse a Viviana Cavalca [email protected]

Recibido el 27 de febrero de 2014 Revisado el 28 de marzo de 2014 Aceptado el 29 de marzo de 2014 Publicado el 22 de abril de 2014


Agonistas del receptor de GLP-1 y prevención cardiovascular: conocimientos del ensayo LEADER

Los objetivos principales del tratamiento de la diabetes tipo 2 son la prevención de complicaciones microvasculares, macrovasculares y de otro tipo, mientras se mantiene la calidad de vida. Se sabe que las estrategias para controlar la hiperglucemia previenen complicaciones microvasculares como retinopatía, neuropatía y nefropatía, pero el impacto sobre las complicaciones macrovasculares ha sido limitado, presumiblemente como consecuencia de la contribución relativamente pequeña de la hiperglucemia a la patogenia de la aterosclerosis. Aunque el control glucémico es un componente esencial del tratamiento de la diabetes tipo 2, los esfuerzos para prevenir complicaciones macrovasculares como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica requieren el tratamiento de la dislipidemia, el abandono del tabaquismo, el control de la presión arterial, la implementación de hábitos alimentarios saludables para el corazón y la regularidad. actividad física y posible tratamiento con aspirina y otros medicamentos. Aunque puede haber una expectativa de que los tratamientos para la hiperglucemia también deberían prevenir las complicaciones macrovasculares en la diabetes tipo 2, es importante reconocer que las complicaciones microvasculares se ven más afectadas por el control glucémico, mientras que las complicaciones macrovasculares se ven más afectadas por el control de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales.

Biología GLP-1

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona peptídica secretada por las células L enteroendocrinas principalmente en el intestino delgado distal y el colon, las células alfa en los islotes pancreáticos y las neuronas en el sistema nervioso central. 1 El GLP-1 secretado en respuesta a la ingestión de nutrientes actúa como una hormona incretina que media varios efectos reguladores beneficiosos sobre la asimilación y homeostasis de la glucosa. Entre estos efectos fisiológicos, el GLP-1 estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa de las células de los islotes pancreáticos (atenuada en presencia de una concentración baja de glucosa en plasma), suprime la secreción de la hormona glucagón que aumenta la glucosa de las células alfa de los islotes pancreáticos, retrasa el vaciamiento gástrico, y suprime el apetito a través de mecanismos que pueden incluir la unión a los receptores de GLP-1 en el núcleo arqueado, el núcleo paraventricular y el núcleo dorsomedial del hipotálamo. Los receptores 2,3 GLP-1 también se expresan en células endoteliales vasculares y del músculo liso, una observación que ha aumentado el interés en los efectos cardiovasculares potenciales de los agonistas del receptor GLP-1.Los resultados de un estudio reciente demostraron que una variante en el gen del receptor GLP-1 (rs10305492) se asoció con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas, menor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (OR 0,83 intervalo de confianza del 95% [IC] 0,76-0,91), y disminución del riesgo de enfermedad coronaria (OR 0,93 intervalo de confianza del 95% [IC] 0,87-0,98) sobre la base de datos de hasta 11.806 personas evaluadas mediante secuenciación de exoma dirigida y seguimiento en 39.979 personas mediante genotipificación dirigida. 4 Los resultados de este estudio respaldaron la idea de que el tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 puede producir beneficios cardiovasculares. Actualmente se encuentran disponibles cinco agonistas del receptor de GLP-1 para uso clínico (Tabla 1).

Tabla 1: Agonistas del receptor de GLP-1 actualmente disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en los Estados Unidos

5-10 y taza SQ BID
Formulación ER: 2 mg SQ por semana

1.2 & # 150 1.8 mg SQ al día
3 mg SQ al día para bajar de peso

Requisitos de la FDA para nuevos medicamentos para la diabetes

Sobre la base de datos controvertidos que sugieren que la rosiglitazona puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) estableció un estándar hace casi 10 años según el cual los medicamentos desarrollados para el tratamiento de la diabetes debían probarse que no aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares. La rosiglitazona fue posteriormente exonerada, pero persistió el requisito de demostrar la no inferioridad con respecto al placebo para el riesgo cardiovascular de los nuevos medicamentos para la diabetes. 5

Ensayo LEADER

El ensayo Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) comenzó en 2010 e involucró a 9.340 adultos con mayor riesgo cardiovascular y diabetes tipo 2 que fueron tratados con liraglutida o placebo durante una mediana de exposición al tratamiento de 3.5 años y una mediana de seguimiento. -upra duración de 3,8 años. 6 El propósito del ensayo fue demostrar la no inferioridad de liraglutida en comparación con placebo para el riesgo cardiovascular, de acuerdo con las pautas de la FDA. Los criterios de inclusión incluyeron un diagnóstico de diabetes tipo 2 con HgbA1c & gt 7.0%, edad & gt 50 años con al menos una condición cardiovascular coexistente al ingresar al estudio (enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad renal crónica en estadio 3 o mayor). , o insuficiencia cardíaca crónica de clase II o III de la New York Heart Association) o edad & gt 60 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular según lo determine el investigador (microalbuminuria o proteinuria, hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo, o un índice tobillo-brazo de & lt 0,9). La edad media fue 64 +/- 7 años, la duración media de la diabetes fue 12,8 +/- 8,1 años, la concentración media de HgbA1c fue 8,7 +/- 1,5% y el índice de masa corporal medio fue 32,5 ± 6,3 al inicio del estudio. La enfermedad cardiovascular establecida estuvo presente en el 81,3% y la ERC (& gt estadio 3) estuvo presente en el 24,7%. En consecuencia, la población del estudio tenía un alto riesgo de eventos cardiovasculares. El resultado compuesto primario en el análisis del tiempo transcurrido hasta el evento fue la primera aparición de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.

La dosis media de liraglutida fue de 1,78 mg al día, lo que reflejaba la dosis objetivo de 1,8 mg al día o la dosis más alta tolerable. La concentración de HgbA1c disminuyó 0.4 (95% CI & # 1500.45 a & # 1500.34) a los 36 meses, el peso corporal disminuyó modestamente en 2.3 kg (95% CI & # 1502.5 a & # 1502.0) y la presión arterial sistólica disminuyó & # 1501,2 mm Hg (IC del 95% & # 1501,9 a & # 1500,5) durante el tratamiento con liraglutida en comparación con placebo, todos P & lt 0,05.

El cociente de riesgos instantáneos para el resultado cardiovascular primario se redujo significativamente en el grupo de liraglutida en comparación con el placebo, con un cociente de riesgos instantáneos de 0,87 (IC del 95%: 0,78 a 0,97, p = 0,01). El resultado cardiovascular combinado expandido (que consiste en muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal, revascularización coronaria u hospitalización por angina de pecho inestable o insuficiencia cardíaca) también se redujo significativamente, con una razón de riesgo de 0,88 (IC del 95%: 0,81 a 0,96, P = 0,005). La tasa de mortalidad cardiovascular fue significativamente menor en el grupo de liraglutida, con un cociente de riesgo 0,78 (IC del 95%: 0,66 a 0,93, p = 0,007), y la mortalidad total (muerte por cualquier causa) también fue significativamente menor en el grupo de liraglutida, con riesgo cociente 0,85 (IC del 95%: 0,74 a 0,97, p = 0,02). Las tasas individuales de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron significativamente más bajas en el grupo de liraglutida. La tasa de nefropatía incidente se redujo significativamente con liraglutida en comparación con placebo (CRI 0,78; IC del 95%: 0,67 a 0,92; P = 0,003), pero la incidencia de retinopatía no se vio afectada (CRI 1,15; IC del 95%: 0,87 a 1,53; P = 0,33 ).

La hipoglucemia grave fue menos frecuente en el grupo de liraglutida (2,4 frente a 3,3%, p = 0,02). Los efectos secundarios que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron significativamente más frecuentes en el grupo de liraglutida (9,5 frente a 7,3%, P & lt 0,001) e incluyeron náuseas (1,6 frente a 0,4%), vómitos (0,7 frente a & lt 0,1%), diarrea ( 0,6 frente a 0,1%), dolor abdominal (0,2 frente a 0,1%), disminución del apetito (0,2 frente a & lt 0,1%) y malestar abdominal (0,2 frente a 0%), como se anticipó. La incidencia de litiasis biliar aguda fue del 3,1 frente al 1,9% (P & lt 0,001). A pesar de la sugerencia anterior de que los agonistas del receptor de GLP-1 pueden aumentar el riesgo de pancreatitis, las tasas de pancreatitis aguda y crónica no fueron significativamente diferentes en el grupo de tratamiento con liraglutida en comparación con el placebo (0,4 frente a 0,5%, P = 0,44 y 0 vs. 0,04%, P = 0,16, respectivamente). Un análisis posterior de estos datos confirmó estos hallazgos, además de demostrar que la incidencia de pancreatitis entre un subgrupo de 267 personas con antecedentes de pancreatitis no aumentó durante el tratamiento con liraglutida en comparación con placebo. 7 Aunque la diferencia no alcanzó significación estadística, la tasa de cáncer de páncreas fue del 0,3% en el grupo de liraglutida en comparación con el 0,1% en el grupo de placebo (p = 0,06). En general, la liraglutida se toleró bien con una tasa de interrupción excesiva controlada con placebo de solo el 2,2%.

Es interesante especular por qué el resultado compuesto primario fue impulsado principalmente por la mortalidad cardiovascular y total (P = 0.02 y 0.007, respectivamente), pero las tasas de muchos eventos no fatales no fueron significativamente diferentes entre los grupos de liraglutida y placebo. La incidencia de infartos de miocardio totales (mortales, no mortales y silenciosos) solo fue significativamente diferente al límite para el tratamiento con liraglutida en comparación con el placebo (p = 0,046). Es algo sorprendente que ninguna de las tasas individuales de infarto de miocardio fatal, no fatal y silencioso, accidente cerebrovascular total, accidente cerebrovascular no fatal, accidente cerebrovascular fatal, ataque isquémico transitorio, revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. . Estos hallazgos aún son consistentes con un mecanismo antiaterosclerótico de reducción de eventos cardiovasculares durante el tratamiento con liraglutida, pero el efecto predominante sobre la reducción de la mortalidad cardiovascular sugiere que otros mecanismos pueden ser responsables de la reducción mediada por liraglutida en los resultados compuestos primarios y extendidos. No se esperaría que un mecanismo puramente anti-aterosclerótico reduzca predominantemente la mortalidad cardiovascular sin disminuir significativamente los eventos no fatales. La reducción del 20% en la aparición de hipoglucemia confirmada y la reducción del 31% en hipoglucemia grave son ejemplos de mecanismos no ateroscleróticos por los cuales el tratamiento con liraglutida puede haber reducido la mortalidad cardiovascular, pero se necesitan más análisis de los datos LEADER y estudios adicionales para delinear los mecanismos por que liraglutida redujo la incidencia de resultados compuestos primarios y extendidos en este estudio. Una mayor comprensión de estos mecanismos puede arrojar luz sobre las razones por las que no se ha demostrado el beneficio cardiovascular con algunos otros agonistas del receptor de GLP-1, como se describe a continuación.

Los análisis de subgrupos sugirieron que los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (& gt50 años) y aquellos con una tasa de filtración glomerular (TFG) & lt 60 ml / min / 1,72 m2 pueden obtener un mayor beneficio cardiovascular del tratamiento con liraglutida en comparación con otros subgrupos. No está claro por qué estos dos subgrupos pueden haber logrado reducciones más significativas en los eventos cardiovasculares, pero los sujetos con ECV establecida o insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de eventos de CC y, por lo tanto, se anticipa que tendrán más probabilidades de experimentar reducciones significativas en la incidencia de enfermedades cardiovasculares. . En contraste con los resultados para estos dos subgrupos, las tasas de eventos compuestos primarios no fueron significativamente diferentes cuando los sujetos fueron estratificados por sexo, edad, área geográfica, raza o etnia, índice de masa corporal, concentración de HgbA1c, duración de la diabetes, insuficiencia cardíaca o número y tipo de medicamentos antidiabéticos.

Para resumir los resultados del ensayo LEADER, los datos demostraron mejoras significativas en el control glucémico, disminución de la incidencia de hipoglucemia grave, pérdida de peso moderada, disminución moderada de la presión arterial sistólica, disminución de la incidencia de nefropatía y reducción de los criterios de valoración cardiovasculares compuestos, así como Mortalidad total y cardiovascular en pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2 tratados con liraglutida en comparación con placebo. Las tasas de cualquier evento adverso (62,3 frente al 60,8%) o evento adverso grave (32,2 frente al 32,8%) no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento con liraglutida y placebo.

Resultados de estudios de otros agonistas del receptor de GLP-1

Dado que los efectos de muchos medicamentos sobre las tasas de eventos cardiovasculares son atribuibles a un efecto de clase, y todos los agonistas del receptor de GLP-1, según se informa, tienen el mismo mecanismo de acción, es razonable suponer que otros agonistas del receptor de GLP-1 también evitarán los eventos cardiovasculares. Los datos limitados que están disponibles de los ensayos de resultados cardiovasculares que utilizan otros agonistas del receptor de GLP-1 han arrojado resultados inconsistentes, y algunos ensayos no muestran ningún beneficio cardiovascular.

Los resultados exploratorios de una gran población de estudio no controlada de 39.275 pacientes sugirieron que los pacientes tratados con exenatida dos veces al día tenían una tasa significativamente menor de eventos cardiovasculares y hospitalizaciones en comparación con los pacientes tratados con otros medicamentos para reducir la glucosa. 8 A pesar de estos hallazgos positivos, los resultados del ensayo posterior aleatorizado y controlado con placebo EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) no demostraron un beneficio cardiovascular en 14.752 sujetos de alto riesgo con diabetes tipo 2 que fueron tratados con exenatida de acción prolongada 2 mg SQ. semanalmente en comparación con placebo. 9,10 Ocurrieron menos eventos cardiovasculares en el grupo de exenatida, pero los resultados no fueron significativamente diferentes de los del grupo de placebo. Los detalles completos del estudio aún no están disponibles.

Los resultados de otro ensayo de resultados cardiovasculares con lixisenatida tampoco mostraron beneficios cardiovasculares. En el ensayo Evaluación de los resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 después del síndrome coronario agudo durante el tratamiento con lixisenatida (ELIXA), se trató a 6068 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular con lixisenatida durante una mediana de duración de 2,1 años. 11 Los sujetos de este ensayo tenían una edad media de 60,3 +/- 9,6 años y HgbA1c 7,6 +/- 1,3%. El estudio demostró que la lixisenatida no fue inferior al placebo para los resultados cardiovasculares, pero el resultado cardiovascular compuesto primario no se redujo significativamente en el grupo de lixisenatida (HR 1,02; IC del 95%: 0,89 a 1,17).

Por el contrario, se ha demostrado que el agonista del receptor de GLP-1 experimental, semaglutida, tiene un beneficio cardiovascular. El ensayo aleatorizado controlado con placebo para evaluar los resultados cardiovasculares y otros resultados a largo plazo con semaglutida en sujetos con diabetes tipo 2 (SUSTAIN-6) se diseñó para demostrar la no inferioridad de la semaglutida en comparación con el placebo para la seguridad cardiovascular en 3297 pacientes con diabetes tipo 2. 12 La población del estudio consistió en 3297 sujetos con diabetes tipo 2 y una edad media de 64,6 +/- 7,4, HgbA1c basal 8,7 +/- 1,5 y enfermedad cardiovascular basal en el 83% de los sujetos. Los resultados demostraron una reducción significativa de los eventos cardiovasculares en pacientes tratados con semaglutida 0,5 o 1,0 mg por vía subcutánea semanalmente (índice de riesgo 0,74 intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,58 a 0,95). Las tasas de nefropatía fueron menores, pero las complicaciones de la retinopatía fueron mayores con semaglutida en comparación con placebo. La semaglutida aún no está aprobada por la FDA para uso clínico en los Estados Unidos.

Resumen y conclusiones

En resumen, el GLP-1 tiene importantes efectos fisiológicos posprandiales que incluyen la estimulación de la secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa, supresión de la secreción de glucagón, disminución de la tasa de vaciado gástrico y supresión del apetito. Se han desarrollado múltiples agonistas del receptor de GLP-1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los cinco fármacos actualmente disponibles clínicamente producen una mejora significativa en el control glucémico en asociación con una pérdida de peso moderada, pero hasta ahora solo se ha demostrado que la liraglutida 1,2 a 1,8 mg SQ diarios reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. El Comité Asesor de Fármacos Endocrinológicos y Metabólicos (EMDAC) de la FDA votó recientemente a favor de agregar información del ensayo LEADER al etiquetado de liraglutida. La liraglutida también está aprobada por la FDA en la dosis más alta de 3 mg SQ al día con el propósito de perder peso. La exenatida y la lixisenatida de acción prolongada no fueron inferiores al placebo en relación con los eventos cardiovasculares, pero ninguno demostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares. Los datos de resultados cardiovasculares aún no están disponibles para albiglutida y dulaglutida, pero se ha demostrado que el agonista experimental de GLP-1 semaglutida reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con placebo. Es posible que las diferencias en los resultados de los diversos ensayos de resultados cardiovasculares estén relacionadas con las diferencias en las poblaciones de estudio o el diseño del estudio, pero estas características no proporcionan una explicación clara de la ausencia de una reducción significativa de los eventos cardiovasculares con lixisenatida y exenatida de liberación prolongada. . Se necesitan más estudios para aclarar si la reducción de eventos cardiovasculares en respuesta al tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 es un efecto de clase y para dilucidar los mecanismos por los cuales liraglutida y semaglutida reducen los eventos cardiovasculares. Mientras tanto, esta clase de medicamentos proporciona una opción eficaz para el tratamiento de la hiperglucemia y para mediar una modesta pérdida de peso en la diabetes tipo 2.

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Resultados

Detección de objetivos de la acupuntura en el tratamiento de COVID-19

La aplicación de la base de datos STITCH y SwissTargetPrediction dio lugar a genes correlacionados con los efectos de los ingredientes activos después de la acupuntura. Los genes asociados a COVID-19 se obtuvieron de la base de datos GeneCard. En total, los objetivos humanos se emparejaron después de la normalización de los nombres de los genes en los archivos originales. Posteriormente, se utilizaron 204 ingredientes asociados con la acupuntura (Tabla complementaria S1 y S2) y 11300 blancos COVID-19 (Tabla complementaria S2 y S3) para trazar un diagrama de Venn, que dio como resultado objetivos coincidentes (Figura 1). En conjunto, nuestro análisis mostró que la acupuntura generó 180 dianas terapéuticas potenciales de COVID-19.

La intersección generada entre el objetivo asociado a la acupuntura y los genes asociados a COVID-19. Utilizando bases de datos en línea, identificamos 180 objetivos biológicos compartidos de acupuntura contra COVID-19.

Establecimiento y análisis de la red PPI

La red PPI se construyó sobre la base de la base de datos STRING y fue visualizada por Cytoscape después del análisis topológico, mostrando 180 nodos. & # x02018Degree & # x02019 se define como el número de conexiones de un nodo en el gráfico de red, que refleja la información de interacción entre los nodos. El valor mayor indica la mayor importancia del nodo [2]. El grado de objetivos se mostró en la Tabla complementaria S4. BDKRB1 tuvo el mayor grado (41), seguido de ADCY5 (34), CXCR4 (31), FPR1 (31) y C3AR1 (28). Los 20 principales objetivos principales ordenados por el valor del grado se muestran en la Tabla 1, que se identificaron como los objetivos clave de la acupuntura en COVID-19.

Tabla 1

Nombre de destinoLa licenciaturaNombre de destinoLa licenciatura
BDKRB141.0OPRK125.0
ADCY534.0OPRL125.0
CXCR431.0MTNR1B25.0
FPR131.0DRD325.0
C3AR128.0DRD425.0
OPRM127.0C5AR125.0
OPRD127.0ADORA325.0
HTR1A26.0ADRA2A25.0
DRD225.0HTR1B25.0
PDYN25.0HRH325.0

Análisis de enriquecimiento GO y KEGG

El análisis de GO se puede utilizar para reflejar las funciones objetivo desde tres aspectos, incluidos los componentes celulares (CC), las funciones moleculares (MF) y los procesos biológicos (BP) [1]. En nuestro estudio, 522 entradas de GO se enriquecieron (PAG& # x02009 & # x0003c & # x020090.05) (Tabla complementaria S5).Las 10 vías principales con el análisis de GO más enriquecido se muestran en la Figura 2. Los 10 mejores PA de acupuntura contra COVID-19 se muestran en la Tabla 2. La vía de señalización del receptor acoplado a proteína G activadora de fosfolipasa C, la regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico y la respuesta al fármaco fueron los tres términos de GO principales en BP con baja PAG-Ajustar valor. La membrana plasmática, el componente integral de la membrana plasmática y el complejo de integrina fueron los tres términos GO principales en CC con baja PAG-Ajustar valor. Y la unión a fármacos, la unión a enzimas y la actividad del receptor de virus fueron los tres términos GO principales en MF con baja PAG-Ajustar valor.

GO análisis de enriquecimiento (PAG-Ajustar valor & # x0003c 0.05). GO: Ontología genética BP: procesos biológicos CC: componentes celulares MF: funciones moleculares.

Tabla 2

Los 10 principales procesos biológicos de acupuntura contra COVID-19

IDENTIFICACIÓNDescripción PAG-valor PAG-ajustarNúmero de gen
IR: 0007200Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G activadora de fosfolipasa C5.12E-219.38E-1819
IR: 0042493Respuesta a la droga1.20E-191.10E-1630
IR: 0007204Regulación positiva de la concentración de iones de calcio citosólico2.11E-161.36E-1320
IR: 0007268Transmisión sináptica química1.02E-144.68E-1223
IR: 0045907Regulación positiva de la vasoconstricción.1.48E-145.41E-1212
IR: 0071880Vía de señalización del receptor adrenérgico activador de adenilato ciclasa1.16E-133.55E-1110
IR: 0008284Regulación positiva de la proliferación celular.6.11E-131.60E-1028
IR: 0050900Migración de leucocitos3.04E-126.96E-1016
IR: 0007187Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G, acoplado al segundo mensajero de nucleótidos cíclicos4.07E-118.30E-0911
IR: 0001975Respuesta a la anfetamina8.72E-101.60E-079

En términos del análisis KEGG, se adquirieron 61 vías de señal más enriquecidas (PAG& # x02009 & # x0003c & # x020090.05) (Tabla complementaria S6). Se seleccionaron las 20 vías principales con alta significación y se presentaron en la Figura 3, que incluyen la interacción del ligando neuroactivo y el receptor, la sinapsis serotoninérgica, la vía de señalización del calcio, la adhesión focal, el alcoholismo, las vías del cáncer, la adicción a la cocaína, la vía de señalización cGMP & # x02212PKG, la carcinogénesis viral, En la Tabla 3 se muestran las 10 principales vías de acupuntura de KEGG contra COVID-19.

Análisis de enriquecimiento de vías KEGG (PAG-Ajustar valor & # x0003c 0.05). KEGG: Enciclopedia de genes y genomas de Kioto.

Tabla 3

Las 10 principales vías de acupuntura de KEGG contra COVID-19

IDENTIFICACIÓNDescripción PAG-valor PAG-ajustarNúmero de gen
hsa04080Interacción entre ligando neuroactivo y receptor # x020135.03E-351.00E-3254
hsa04726Sinapsis serotoninérgica8.14E-138.10E-1121
hsa04020Vía de señalización del calcio1,50E-109.93E-0923
hsa04510Adhesión focal6.63E-083.30E-0621
hsa05034Alcoholismo1.56E-076.23E-0619
hsa05200Vías en el cáncer1.47E-064.87E-0527
hsa05030Adicción a la cocaína1.72E-064.89E-0510
hsa04022Vía de señalización cGMP-PKG4.28E-069.46E-0516
hsa05414Miocardiopatía dilatada3.93E-069.78E-0512
hsa05203Carcinogénesis viral6.13E-061.22E-0418

La construcción de una red compuesta-diana y compuesta-enfermedad-diana

La red de acupuntura compuesto-diana y compuesto-enfermedad-diana en COVID-19 se muestra en las Figuras 4 y & # x200B y 5, 5, respectivamente. El grado de dopamina y & # x003b2-endorfina fueron 93 y 96, respectivamente. Entre las palabras clave de COVID-19, el grado de calor fue el más alto (161), seguido de tos (140), neumonía viral (109) y coronavirus (18).

Red componente-objetivo de acupuntura para COVID-19. En la red, hay dos componentes activos que tienen interacciones con 180 objetivos proteicos. Los nodos rojos representan objetivos proteicos, los nodos azul claro representan componentes activos.

Red de acupuntura compuesta-enfermedad-objetivo para COVID-19. Los nodos rojos representan objetivos, los nodos azul claro representan componentes activos, los nodos azul oscuro representan las palabras clave de COVID-19.


Las lesiones ateroscleróticas se desarrollan típicamente donde se ramifican las arterias. En respuesta a la alteración del flujo sanguíneo que ocurre naturalmente en estas regiones bifurcadas, los vasos sanguíneos se engrosan. Cuando esto sucede, las células endoteliales que recubren la superficie vascular interior se activan y exhiben una mayor permeabilidad, lo que facilita la entrada de LDL en la íntima, la capa más interna de la pared del vaso. Las personas con colesterol alto tienen niveles anormalmente elevados de LDL en la sangre, lo que aumenta la cantidad de LDL que acceden a la pared vascular y la colonizan. Un problema importante aquí es que cuando las LDL se exponen al nuevo entorno, sufren modificaciones oxidativas que las transforman en moléculas proinflamatorias, que liberan factores del endotelio que inician y mantienen la inflamación en la pared del vaso.

Varias células del sistema inmunológico responden a estas señales proinflamatorias. Un tipo particular, llamado monocitos, migra de la sangre a estos sitios inflamatorios en la pared del vaso y se transforma en macrófagos maduros más grandes. Los macrófagos están equipados con la maquinaria necesaria para reconocer y eliminar las LDL oxidadas del espacio vascular. Las proteínas ubicadas a lo largo de la membrana de los macrófagos, llamadas receptores captadores, reconocen el LDL oxidado y lo llevan al interior para ser utilizado o eliminado por la célula. Sin embargo, el LDL acumulado en estas áreas enfermas aumenta la tasa de internalización, lo que transforma a estos trabajadores de remoción altamente móviles en células de "espuma" cargadas de grasa y menos móviles. Los lípidos engullidos por el macrófago le dan un aspecto "espumoso" (color rojo a la derecha). Paralizadas, estas células espumosas mueren y se convierten en parte de la placa de grasa en expansión que antes intentaban prevenir. Con el tiempo, esta placa se expande, estrechando la luz del vaso y reduciendo el volumen de sangre que puede pasar. Si y cuando esta placa se rompe, emergerá un coágulo de sangre y obstruirá el vaso por completo, privando al órgano al que sirve de su suministro de oxígeno. Si sirve al corazón, puede causar un ataque cardíaco, mientras que si ocurre en el cerebro, se llama accidente cerebrovascular.

Si bien se han logrado avances en términos de diagnóstico, prevención y tratamiento, la aterosclerosis y sus consecuencias cardiovasculares continúan causando altas tasas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Por tanto, es importante mejorar nuestra comprensión de los mecanismos biológicos implicados, de modo que se puedan desarrollar mejores terapias.

Pinocitosis: un objetivo inexplorado en la aterosclerosis

El Dr. Gábor Csányi y su grupo han contribuido a comprender mejor cómo los macrófagos ingieren el colesterol malo y se transforman en células espumosas cargadas de lípidos. Han demostrado que las LDL en realidad no necesitan oxidarse para internalizarse, y también, que otro mecanismo de captación está involucrado en la formación de células espumosas de macrófagos. Esencialmente, además de depender de la captación selectiva de las LDL modificadas por los receptores captadores, los macrófagos utilizan la pinocitosis para ingerir las LDL no modificadas. La pinocitosis, a menudo denominada "ingestión celular", es la absorción de líquido extracelular, líquido que rodea la célula. Este proceso es inespecífico, porque la célula se traga todo el líquido, incluidas las partículas disueltas al azar. La tasa de pinocitosis y la concentración de solutos pericelulares son los factores principales que determinan el grado de internalización de solutos.

Entonces, ¿por qué las células se arriesgan a permitir la entrada a todo? Las células inmunes, como los macrófagos, usan pinocitosis para estudiar

Macrófagos cargados de lípidos o células espumosas

el entorno circundante en busca de antígenos. Llevan muestras adentro y las evalúan para establecer si hay invasores extranjeros que podrían ser potencialmente dañinos y deben ser eliminados. Además, las células utilizan la pinocitosis para internalizar los nutrientes extracelulares para apoyar su crecimiento y sus necesidades metabólicas. Los macrófagos utilizan dos formas de pinocitosis para internalizar el líquido y los solutos asociados: macropinocitosis y micropinocitosis. Como sugieren sus nombres, ingieren grandes y pequeños volúmenes de líquido extracelular, respectivamente. Si bien ambos tipos de pinocitosis pueden participar en la ingestión de LDL no modificadas, el Dr. Csányi y su grupo están específicamente interesados ​​en el papel que juega la macropinocitosis en este proceso.

La macropinocitosis comienza cuando las moléculas de señalización extracelular interactúan con receptores de proteínas específicos alojados en la membrana celular. Cuando la célula recibe la señal de inicio, la membrana se "ondula", creando pliegues y protuberancias que se extienden hacia el entorno circundante. Estas protuberancias se mueven hacia la membrana plasmática, como un nadador que realiza la brazada, capturando líquido y solutos a su paso. Las protuberancias de la membrana también pueden convertirse en volantes curvos y formar cono de hielo como copas macropinocitóticas, que se cierran en la parte superior, capturando el líquido extracelular y los solutos. Después de esto, los sacos de líquido recién formados se desprenden de la membrana plasmática para formar vesículas de tamaño y forma irregulares llamadas macropinosomas, que viajan hacia el citoplasma, el interior de la célula.

Un macrófago 'sediento' desarrolla ondulaciones en la membrana para beber líquido extracelular

El grupo de investigación del Dr. Csányi ha profundizado en los mecanismos por los que se regula la macropinocitosis de los lípidos. "Mi investigación se centra en una mejor comprensión de los mecanismos que conducen a la aterosclerosis y en la aplicación de esta comprensión para desarrollar e implementar nuevas estrategias para su prevención y tratamiento", explica. "Utilizando una amplia gama de tecnologías y estrategias innovadoras, investigamos los mecanismos por los cuales los factores de riesgo cardiovascular, los mediadores inflamatorios, las proteínas de la matriz y los genes promueven la transición de una pared vascular" normal "sana a una vasculatura" enferma "".

El Dr. Csányi y su equipo idearon varios experimentos intrincados para investigar qué moléculas y vías regulan la macropinocitosis. El equipo ha identificado un nuevo mecanismo que regula la macropinocitosis de LDL no modificada por macrófagos.

El papel de Nox2 en la macropinocitosis

En su investigación, el Dr. Csányi y su equipo demostraron que Nox2 participa en la macropinocitosis. Perteneciente a la familia de proteínas oxidasas NADPH oxidasa (Nox), Nox2 funciona en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y en la mediación de reacciones redox intracelulares. En resumen, este complejo enzimático es responsable de transferir electrones al oxígeno molecular para producir aniones superóxido, los radicales precursores de ROS. Los niveles bajos de ROS regulan las vías de señalización que son importantes para mantener una fisiología celular saludable, mientras que el aumento de la generación de ROS conduce al estrés oxidativo y contribuye a enfermedades vasculares y de otro tipo.

Fluido internalizado (flechas)

El Dr. Csányi eligió Nox2 no solo por su importancia en la producción de ROS en los macrófagos, sino también porque existe aguas abajo en una cadena de señalización de moléculas, a saber, la proteína quinasa C (PKC) y Ras-1, que se sabe que funcionan en la macropinocitosis. Por lo tanto, propuso que estas otras proteínas pueden enviar señales a Nox2 para ayudarlas a iniciar la macropinocitosis. El Dr. Csányi y su equipo realizaron sus experimentos iniciales utilizando macrófagos en el laboratorio. Utilizaron 4ß-PMA, una molécula conocida por inducir macropinocitosis en macrófagos, para probar si Nox2 participa. Una forma inteligente de explorar si una molécula en particular es importante en un proceso biológico es interrumpir su función. En primer lugar, desactivaron la proteína Nox2 y encontraron que la macropinocitosis inducida por 4ß-PMA y la cantidad de lípidos ingeridos se redujo significativamente. Para aclarar estos hallazgos, silenciaron el gen Nox2 antes de que pudiera traducirse completamente en proteína funcional. De nuevo, se inhibió la macropinocitosis.

Si bien evaluar los procesos biológicos en las células por sí mismos fue informativo, era importante probar si resultados similares se traducían en modelos animales de aterosclerosis. Para probar esto, el equipo extrajo macrófagos de ratones de tipo salvaje, cuya genética no ha sido manipulada, y ratones knockout Nox2, donde la expresión de Nox2 se elimina genéticamente. Estos macrófagos se trataron con 4ß-PMA para inducir macropinocitosis y posteriormente se inyectaron en las cavidades peritoneales de ratones ApoEˉ / ˉ criados para desarrollar un colesterol alto similar al observado en pacientes ateroscleróticos. Un día después, el Dr. Csányi y sus colegas extrajeron y analizaron los macrófagos y encontraron que la macropinocitosis y la captación de lípidos se redujeron significativamente en los extraídos de los ratones knockout Nox2. En conjunto, estos experimentos destacaron a Nox2 como un actor principal en la inducción de macropinocitosis. A continuación, el laboratorio del Dr. Csányi trató de identificar los mecanismos de señalización aguas abajo de Nox2 implicados en la macropinocitosis.

En investigaciones posteriores, el Dr. Csányi y su equipo encontraron que la señalización intracelular de Nox2 activa la cofilina (una proteína de unión a actina) para desencadenar la alteración de la membrana, la primera etapa de la macropinocitosis. Lo hace estimulando una vía de señalización secundaria, llamada vía fosfoinositido 3 quinasa / Akt (PI3K / Akt). Por primera vez, el Dr. Csányi y sus colegas demostraron que la señalización redox intracelular mediada por Nox2 desempeña un papel fundamental en un mecanismo que inicia la macropinocitosis de LDL de macrófagos.

CD47 y Nox1: socios en el crimen

El Dr. Csányi, el Dr. Pagano y sus colegas definieron una vía fisiológicamente relevante que media la macropinocitosis de macrófagos de LDL sin modificar. La matriz extracelular que rodea el exterior de una célula proporciona estabilidad estructural y bioquímica. Está compuesto por diferentes moléculas, incluido un grupo de proteínas matricelulares, que ayudan a regular las vías que son importantes para el mantenimiento normal de las células. Un tipo de proteína matricelular, llamada trombospondina-1 (TSP1), se eleva por encima de los niveles saludables en la capa íntima de la pared del vaso en individuos con aterosclerosis. Por lo tanto, el Dr. Csányi propuso que TSP1 puede actuar como un estimulador fisiológico de la macropinocitosis de LDL en macrófagos.

El equipo de investigación descubrió que la incubación de macrófagos con concentraciones fisiológicamente relevantes de TSP1 conduce a una extensa agitación de la membrana plasmática, formación de macropinosomas y una mayor absorción de LDL sin modificar en comparación con los controles no tratados. Posteriormente, demostraron que TSP1 se une a un receptor proteico específico, CD47, para llevar a cabo este proceso.

Si bien estos hallazgos eran nuevos y emocionantes, el equipo buscó descubrir las partes restantes de la cadena involucradas en la transmisión de las instrucciones para iniciar la macropinocitosis. El Dr. Csányi y sus colegas bloquearon genéticamente la actividad de diferentes moléculas en la vía para ver si están involucradas en la macropinocitosis y la ondulación de la membrana inducida por TSP1-CD47. Se ha demostrado previamente que TSP1 envía señales a través de Nox1, otra isoforma de la familia de la NADPH oxidasa, para inducir la producción de aniones superóxido en el músculo liso vascular. Con base en estos hallazgos, el Dr. Csányi propuso que TSP1 puede usar el mismo mecanismo en los macrófagos para estimular la macropinocitosis. De hecho, midieron niveles aumentados de aniones superóxido dentro de los macrófagos tras el tratamiento con TSP1. Además, los macrófagos mostraron una reducción de la ondulación de la membrana, la actividad de macropinocitosis y la captación de lípidos en respuesta a TSP1 cuando se inhibió Nox1. La importancia in vivo de esta vía se recapituló en un modelo de aterosclerosis en ratón.

Sin embargo, aún faltaba la última pieza de este rompecabezas de señalización. ¿Cómo desencadena el eje TSP1 / CD47 / Nox1 la ondulación de la membrana y la macropinocitosis? Al igual que en el estudio anterior, el vínculo fue cofilin. Se encontró que TSP1 induce la activación de cofilina cuando CD47 y Nox1 estaban funcionando en macrófagos de tipo salvaje, pero no lo hizo cuando CD47 y Nox1 habían sido bloqueados genéticamente. El estudio del Dr. Csányi y su equipo demostró por primera vez que una vía de señalización que involucra a CD47, Nox1 y cofilina contribuye a la captación macropinocítica inducida por TSP1 de LDL no modificada por los macrófagos.

¿Que significa todo esto?

El trabajo del Dr. Csányi nos ha proporcionado nuevos conocimientos importantes sobre los mecanismos específicos implicados en la captación de LDL por los macrófagos. Además, ha aclarado que los macrófagos también utilizan la macropinocitosis para internalizar formas no modificadas de colesterol malo, contribuyendo a la formación de células espumosas que pasan a formar parte de las lesiones ateroscleróticas. El Dr. Csányi afirma que, `` estos hallazgos respaldan un nuevo paradigma en el que la macropinocitosis lipídica mediada por señalización redox, independiente de la oxidación de lípidos extracelulares, propaga el inicio y el desarrollo de la enfermedad inflamatoria vascular ''. Finalmente, y quizás lo más importante, esta investigación ha destacado componentes mecanicistas específicos que podría destinarse a la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.

Conoce al investigador


Dr. Gábor Csányi
Departamento de Farmacología y Toxicología del Centro de Biología Vascular
Universidad de Augusta
Georgia, Estados Unidos

El Dr. Gábor Csányi se graduó de la Universidad de Szeged en Hungría con una Maestría en Farmacología en 2003. Completó su doctorado en Medicina en la Universidad de Szeged y la Universidad Jagiellonian en Cracovia, Polonia en 2008. Durante su doctorado, gran parte de su trabajo se centró sobre la caracterización de las alteraciones funcionales de los vasodilatadores derivados del endotelio que se presentan en diversas patologías cardiovasculares, entre las que destacan la aterosclerosis, la insuficiencia cardíaca isquémica, la miocardiopatía dilatada y la diabetes mellitus. Tras su doctorado, el Dr. Csányi se trasladó a Estados Unidos para realizar su formación postdoctoral en el laboratorio del Dr. Patrick Pagano en la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania. En su segundo año, el Dr. Csányi recibió una beca posdoctoral de la American Heart Association (AHA). En la actualidad, es profesor asistente en el Centro de Biología Vascular de la Universidad de Augusta en Georgia, EE. UU. Y su investigación está financiada por el Premio NIH Pathway to Independence Award (K99 / R00).

COLABORADORES CLAVE

Patrick Pagano, PhD, Instituto de Medicina Vascular, Universidad de Pittsburgh, EE. UU.
Stefan Chlopicki, PhD, Centro Jagellónico de Terapéutica Experimental, Cracovia, Polonia
David Fulton, PhD, Centro de Biología Vascular, Universidad de Augusta, EE. UU.

Institutos Nacionales de Salud (K99HL114648, 4R00HL114648-03, R01HL079207 y R01HL112914).

Gabor Csanyi, PhD
Pushpankur Ghoshal, PhD
Bhupesh Singla, PhD Huiping
Lin Madison Carpintero

G Csányi, DM Feck, P Ghoshal, B Singla, H Lin, S Nagarajan, DN Meijles, IA Ghouleh, N Cantu-Medellin, EE Kelley, L Mateuszuk, JS Isenberg, S Watkins y PJ Pagano, CD47 y Nox1 median fluido dinámico macropinocitosis en fase de LDL nativo, antioxidantes y señalización redox, 2017, 1-16.

P Ghoshal, B Singla, H Lin, DM Feck, N Cantu-Medellin, EE Kelley, S Haigh, D Fulton y G Csányi, PI3K mediada por Nox2 y activación de cofilina conversan control redox alternativo de pinocitosis de macrófagos, antioxidantes y señalización redox, 2016 , 1-15.


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Monoaminas (también conocidas como "aminas biogénicas") incluyen tres clases de neurotransmisores:

  • Catecolaminas
    • Dopamina (DA), norepinefrina (NE, también llamado noradrenalina) y epinefrina (E, también llamado adrenalina) componen una clase de neurotransmisores nombrados en base al anillo de fenol hidroxilado denominado un catecol núcleo.
    • Serotonina (5-hidroxitriptamina 5-HT) es el miembro principal de este grupo de compuestos. El nombre serotonina se deriva del hecho de que esta sustancia se aisló por primera vez del suero en función de su capacidad para provocar un aumento de la presión arterial. Melatonina, una segunda indolamina, está restringida a la pineal y se libera en el torrente sanguíneo de una manera regulada por la ciclo diurno. La melatonina no se tratará más en este capítulo.
    • Histamina ha sido reconocido como neurotransmisor en el SNC solo en los últimos quince años.

    La estructura de los neurotransmisores monoamínicos se muestra en la Figura 12.1.

    Figura 12.1
    Estructura de los neurotransmisores monoamínicos.

    12.2 Anatomía de las catecolaminas

    Las catecolaminas son neurotransmisores en una rama simpática del sistema nervioso autónomo y en el SNC.

    12.3 Sistemas nerviosos autónomos

    Como se muestra en la Figura 12.2, la noradrenalina es un neurotransmisor en neuronas simpáticas posganglionares donde actúa sobre el músculo liso para causar contracción o relajación, según los tipos de receptores presentes (ver más abajo). DA es un neurotransmisor en ganglios autonómicos donde modula la transmisión colinérgica y en el riñón, donde produce vasodilatación renal e inhibe Na + y H2O reabsorción. La epinefrina y la norepinefrina son agentes neurohumorales liberados a la circulación por el médula suprarrenal. La relación de E a NE liberada es de 4 a 1.

    Figura 12.2
    Ubicación de NE y Epi en las terminaciones nerviosas simpáticas y en la médula suprarrenal.

    12.4 Sistema nervioso central

    Generalmente, los cuerpos celulares de las neuronas catecolaminas se encuentran en grupos en el tallo cerebral o el mesencéfalo y se proyectan a otras regiones del cerebro y la médula espinal. NE, por ejemplo, se proyecta a casi todas las áreas del cerebro. Por el contrario, DA tiene una proyección más restringida. La epinefrina, que no se tratará en este capítulo, tiene la distribución más restringida.

    Figura 12.3
    Ubicación de DA en el SNC de la rata

    El sitio principal de los cuerpos celulares DA es el mesencéfalo. Estos grupos de células dan lugar a cuatro sistemas DA que se muestran en la Figura 12.3:

    1. Sistema mesostriatal (azul y rojo en la Figura 12.3),
    2. Sistema mesolimbocortical (violeta en la Figura 12.3),
    3. Sistema periventricular (naranja en la Figura 12.3), y
    4. Sistema tuberohipofisario. (verde en la Figura 12.3).

    Sistema DA mesostriatal: el sistema DA mesoestriatal, denominado nigroestriatal vía, se compone de dos componentes, una vía mesoestriatal dorsal y una vía mesoestriatal ventral. Estas dos vías son importantes para el control del movimiento y los mecanismos de recompensa.

    los vía mesoestriatal dorsal (azul) se origina en la sustancia negra par compacta y asciende para inervar el cuerpo estriado (caudado, putamen y globo pálido), donde modula la salida del cuerpo estriado. La destrucción de las células nigroestriatales en enfermedad de Parkinson produce marcados déficits motores.

    La vía mesoestriatal ventral (rojo) también se origina en la sustancia negra y el área tegmental ventral e inerva el núcleo accumbens, los tubérculos olfatorios y el caudado-putamen medial. los vía ventral nigroestriatal juega un papel importante en las características de incentivo positivo de las conductas gratificantes y los psicoestimulantes, como se discutirá más adelante en el Capítulo 12, Parte 10.

    Sistema DA mesolimbocortical: el sistema DA mesolimbocortical (violeta) se origina en el mesencéfalo y se proyecta a las estructuras límbicas (tabique, amígdala, hipocampo, núcleo olfatorio y corteza límbica). Se cree que este sistema de DA participa en esquizofrenia. (Véase el capítulo 12, parte 11). La hipótesis actual es que en la esquizofrenia se produce un aumento de la función DA en el sistema mesolímbico y una función disminuida en los sistemas DA mesocorticales.

    Sistema DA periventricular: el sistema DA periventricular (naranja en la figura 12.3) coordina el comportamiento motivado. Estas células DA se originan en la región periventricular del hipotálamo y envían axones cortos a varios núcleos talámicos e hipotalámicos. Las colaterales también descienden a la columna de células intermediolaterales de la médula espinal para hacer sinapsis con las neuronas preganglionares simpáticas. Se cree que esta inervación dual de las neuronas preganglionares hipotalámicas y simpáticas integra los componentes centrales y autónomos de los comportamientos motivados, incluidos los comportamientos como el sexo, la sed y el apetito.

    Sistema DA tuberohipofisario: el sistema DA tuberohipofisario media el control de la producción de leche durante la lactancia. Las células DA (verdes) se originan en los núcleos periventricular y arqueado del hipotálamo y se proyectan a la eminencia media del hipotálamo donde liberan DA al plexo capilar del sistema portal hipofisario. La DA viaja a la pituitaria anterior donde inhibe la liberación de prolactina, la hormona que estimula la producción de leche en animales lactantes.

    12.6 Noradrenalina - Anatomía

    Figura 12.4
    Ubicación de NE en el SNC de la rata.

    El sitio principal de los cuerpos celulares NE es la médula y la protuberancia. Las celdas NE constan de tres grupos principales que se muestran en la Figura 12.4:

    1. complejo de locus coeruleus (púrpura y rojo en la Figura 12.4),
    2. sistema tegmental lateral (azul en la Figura 12.4), y
    3. sistema medular dorsal (verde en la Figura 12.4).

    En los tres casos, las neuronas se proyectan de manera difusa a amplias regiones del cerebro donde sus terminales nerviosas carecen de uniones sinápticas convencionales. La liberación del transmisor de estas células se describe como transmisión de volumen, porque se cree que la NE, una vez liberada, se difunde e influye en varias células adyacentes.

    Sistema de locus coeruleus: el locus coeruleus (LC-púrpura y rojo) se considera el más influyente de los grupos de células a pesar de que consta de menos de 2000 células a cada lado de la línea media. Esta importancia se debe a que los axones LC se proyectan rostralmente a través del haz noradrenérgico dorsal para inervar casi todo el telencéfalo y el diencéfalo, así como dorsalmente para inervar el cerebelo y caudalmente para inervar la médula espinal. Las fibras nerviosas están tan ramificadas en los campos terminales que cada axón puede ramificarse hasta 100.000 veces. Este patrón de inervación permite a la LC modular sincrónicamente la actividad celular en amplias extensiones de la corteza.

    Sistema tegmental lateral: los axones del sistema tegmental lateral (azul) se proyectan caudalmente al columna de células intermediolaterales de la médula espinal donde inhiben células preganglionares simpáticas, y ventralmente al hipotálamo. Se cree que la inervación articular del hipotálamo y las células de la columna intermediolateral es la base para la integración NE de la función autónoma simpática central y periférica.

    Sistema medular dorsal: como complemento del sistema tegmental lateral, el sistema medular dorsal (verde) se proyecta hacia el núcleo solitario, así como hacia los núcleos del tallo cerebral que controlan la función parasimpática craneal (núcleos glosofaríngeo, facial y trigémino y el complejo nuclear vagal dorsal). Se cree que estos sistemas NE proporcionan control del sistema parasimpático craneal de una manera análoga al control del sistema simpático por parte del sistema tegmental lateral.

    (Nota: no hay una figura para la anatomía de la epinefrina)

    Dos grupos de células de epinefrina (E) se encuentran en la formación reticular medular. Un grupo de células en el ventrolateral La médula envía proyecciones ascendentes para inervar el gris periacueductal y varios núcleos hipotalámicos y olfatorios. Este grupo también envía una proyección descendente para inervar las células preganglionares simpáticas de la columna intermediolateral de una manera análoga al sistema tegmental lateral NE. El segundo grupo de celdas, ubicado en el dorsomedial médula cerca del piso del cuarto ventrículo, se proyecta a varios núcleos de pares craneales parasimpáticos (similar al sistema NE medular dorsal, descrito anteriormente). Se cree que estas células adrenérgicas coordinan la alimentación y varias funciones viscerales, incluida la regulación de la presión arterial.

    Figura 12.5
    Las vías neuronales de 5-HT en el SNC de la rata se encuentran en dos grupos de células, uno en el tallo cerebral caudal (B1-B4) y el otro en el tallo cerebral rostral (B5-B9)

    Como se muestra en la Figura 12.5, las células de serotonina están ubicadas en dos grupos:

    1. un sistema caudal en la médula (B1-B4, verde en la Figura 12.5)
    2. un sistema rostral en el mesencéfalo (B5-B9, violeta y azul en la Figura 12.5).

    Ambos se proyectan ampliamente en todo el SNC.

    Sistema caudal: el grupo caudal de células 5-HT (B1-B4) está ubicado cerca de la línea media y se proyecta caudalmente a los cuernos dorsal y ventral de la médula espinal, así como a la columna celular intermediolateral. Se cree que estas vías median el papel de la 5-HT en las funciones sensoriales, motoras y funciones autonómicas, respectivamente.

    Sistema rostral: el grupo de células rostral del mesencéfalo (B5-B9), (núcleos del rafe) se distribuyen por todo el mesencéfalo. Un grupo de células ubicadas medialmente y otro ubicado dorsalmente proporcionan más del 80% de la inervación de 5-HT del prosencéfalo. Estas células se proyectan al diencéfalo, los ganglios basales, el sistema límbico, la corteza, el gris mesencefálico y los colículos inferior y superior. Alguna evidencia apoya la conclusión de que la inervación de las estructuras del prosencéfalo por procesos serotoninérgicos es complementaria a la de la NE. Otro aspecto importante de la microanatomía 5-HT es que existen dos patrones distintos de inervación para estos sistemas medial y dorsal. El sistema dorsal es similar en su anatomía al de las neuronas catecolaminas con axones delgados de ramificación difusa que carecen de contactos sinápticos clásicos (neurotransmisión de volumen). Por el contrario, el sistema medial parece tener sinapsis clásicas y se caracteriza por la presencia de axones gruesos con grandes terminaciones nerviosas redondas que establecen amplios contactos sinápticos. Estas diferencias implican una marcada diferencia en la función fisiológica de estos dos sistemas 5-HT.

    Otros sistemas: además de las dos vías anteriores, otra vía 5-HT se proyecta parcialmente desde uno de los núcleos rostrales (B5) y parcialmente desde dos núcleos caudales (B2 y B3, verde oscuro en la Figura 12.5) para inervar el corteza cerebelosa y núcleos cerebelosos profundos. También hay una proyección generalizada de 5-HT a estructuras dentro del tronco encefálico, incluido el locus coeruleus, varios núcleos craneales, el núcleo olivar inferior y el núcleo solitario.

    Figura 12.6
    Rutas neuronales de histamina mapeadas en el SNC de rata usando inmunorreactividad de histidina descarboxilasa.

    Las células de histamina (HA) se localizan exclusivamente en el hipotálamo basal posterior. Estas células se proyectan ampliamente a lo largo del eje neural de una manera análoga a los sistemas NE y 5-HT. Aunque la HA no se ha investigado extensamente, debido a su inervación difusa del SNC y la falta de contactos sinápticos clásicos, es probable que la histamina tenga una función fisiológica y de comportamiento amplia.

    La histamina es también la principal sustancia activa liberada por mastocitos. La presencia de mastocitos en la sangre del SNC ha dificultado el análisis del papel de la histamina como neurotransmisor.

    12.10 Introducción a la biología celular

    Las monoaminas se considerarán como un grupo al discutir la biología celular de su 1) síntesis, 2) almacenamiento y 3) liberación. Los receptores de monoamina y la terminación de la acción de cada monoamina se considerarán por separado.

    12.11 Biología celular: biosíntesis de monoaminas

    Todos los neurotransmisores de monoamina (MA) se sintetizan a partir de aminoácidos a través de una serie de reacciones catalizadas por enzimas en las que la hidroxilación, descarboxilación y / o metilación convierten el aminoácido precursor en el neurotransmisor de monoamina activo.

    Biosíntesis de dopamina (DA), norepinefrina (NE) y 5-hidroxitriptamina (5-HT)

    La biosíntesis de todas las monoaminas ocurre principalmente en la terminal nerviosa. Como se muestra en la Figura 12.7, el primer paso en la síntesis de catecolaminas (DA y NE, así como E, no se muestra) es la hidroxilación de la tirosina formar DOPA. Una reacción análoga, la hidroxilación de triptófano para 5 hidroxitriptófano (5-HTP) es el primer paso en la biosíntesis de 5-HT. Ambos tirosina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa son los pasos que limitan la velocidad en la ruta biosintética de las respectivas monoaminas. Ambas enzimas son monooxigenasas de función mixta que requieren oxígeno molecular, hierro y el cofactor, tetrahidrobiopterina (BH4) para la actividad. BH4 se convierte a BH2 durante la hidroxilación y debe regenerarse a BH4 para que continúe la biosíntesis de monoaminas. Como se muestra en la Figura 12.7, la enzima pteridina reductasa regenera el cofactor activo. Por tanto, la pteridina reductasa es también una enzima esencial en la síntesis de catecolaminas. El siguiente paso en la biosíntesis de monoaminas es la descarboxilación por descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC) para formar la monoamina correspondiente (Dopamina y 5 hidroxitriptosamina 5-HT, respectivamente). A continuación, se forma NE a partir de la dopamina mediante una reacción adicional, la hidroxilación del 2º carbono de la cadena lateral DA. Este último paso de hidroxilación ocurre dentro de la vesícula de almacenamiento de monoamina (ver Figura 12.9a) y es catalizado por dopamina β hidroxilasa.

    Biosíntesis del precursor de DA y NE L-DOPA y el precursor de 5-HT 5-HTP mediante hidroxilación usando tirosina hidroxilasa (TH) y triptófano hidroxilasa (TryH). Estos intermedios luego se descarboxilan por una descarboxilasa inespecífica, aminoácido aromático descarboxilasa (AADC). ) para formar las respectivas monoaminas. La pteridina reductasa regenera el cofactor BH4.Biosíntesis del precursor de DA y NE L-DOPA y el precursor de 5-HT 5-HTP mediante hidroxilación usando tirosina hidroxilasa (TH) y triptófano hidroxilasa (TryH.) Estos intermedios luego se descarboxilan por una descarboxilasa inespecífica, aminoácido aromático descarboxilasa ( AADC) para formar las respectivas monoaminas. La pteridina reductasa regenera el cofactor BH4.

    Se requieren dos cofactores adicionales para la síntesis de monoaminas vitamina B6 es necesario como cofactor para la descarboxilación catalizada por AADC. Vitamina C se requiere como cofactor para la conversión de DA a NE en la vesícula de almacenamiento (ver Figura 12.9a).

    Biosíntesis de epinefrina (E)

    La epinefrina se sintetiza en la médula suprarrenal y el SNC por metilación de NE en el extremo amino (no mostrado). La enzima que cataliza esta reacción es feniletanolamina N metil transferasa (PNMT). Esta enzima usa S-adenosil metionina como donante de metilo para metilar la norepinefrina para formar epinefrina (el nor se refiere a la falta del grupo metilo). La localización de PNMT fuera de la vesícula de almacenamiento requiere que la norepinefrina salga de la vesícula para convertirse en epinefrina y luego volver a la vesícula de almacenamiento para su almacenamiento y liberación.

    Biosíntesis de histamina (HA)

    Figura 12.8
    Biosíntesis de histamina a partir de histidina.

    Como se muestra en la figura 12.8, a diferencia de las catecolaminas y la 5-HT, la biosíntesis de histamina no requiere hidroxilación. La histamina es el producto de la descarboxilación del aminoácido, histidina, para formar la monoamina, histamina, en un solo paso que es análogo a la descarboxilación de DOPA y 5-HTP. Se usa una enzima diferente para descarboxilar la histidina, histidina descarboxilasa, como se muestra en la Figura 12.8. Esta enzima, como AADC, requiere vitamina B6.

    Regulación de la biosíntesis de catecolaminas

    La concentración de catecolaminas en las terminales nerviosas permanece relativamente constante a pesar de las frecuentes fluctuaciones en la actividad neuronal. Esta homeostasis se logra mediante la regulación de la actividad de TH. TH es fosforilado y activado tanto por calcio como por Proteínas quinasas dependientes de AMPc. También se produce una regulación a más largo plazo de la síntesis de CA. Esta regulación está mediada por la transcripción alterada del ARNm de TH y la estabilidad del ARNm de TH alterada. Ambos mecanismos conducen a un aumento de los niveles de proteína TH.

    Regulación de la biosíntesis de serotonina

    El nivel de serotonina está regulado principalmente por la cantidad de triptófano disponible para las neuronas serotoninérgicas. Esto tiene dos implicaciones importantes para el nivel de serotonina en el cerebro. Primero, debido a que el triptófano no se sintetiza en los mamíferos, el nivel de triptófano disponible para la biosíntesis de serotonina depende de la dieta. Por lo tanto, las dietas ricas en triptófano pueden elevar notablemente los niveles de serotonina. En segundo lugar, debido a que el triptófano se transporta a través del barrera hematoencefálica Mediante un sistema de transporte que también transporta algunos otros aminoácidos, las dietas ricas en estos aminoácidos pueden reducir el nivel de serotonina en el cerebro al competir con el triptófano por el transporte al SNC. Como se discutirá más adelante, la alteración del nivel de serotonina en el SNC puede tener importantes consecuencias en el comportamiento.

    Regulación de la biosíntesis de histamina

    Hasta el momento se desconoce el mecanismo de regulación de la biosíntesis de histamina.

    12.12 Almacenamiento de monoaminas

    Los neurotransmisores monoamínicos se almacenan en vesículas que aparecen oscuras en el nivel EM y, por lo tanto, se denominan vesículas de núcleo denso. Los neurotransmisores MA se almacenan en una alta concentración y forman complejos con ATP y varias proteínas llamadas cromograninas. Una de estas cromograninas es la enzima, dopamina β hidroxilasa (D β H), que convierte DA en NE. Como se muestra en la figura 12.9, los neurotransmisores MA se introducen en las vesículas mediante un intercambio de H + por MA. En las células NE, la DA es absorbida y convertida en NE por D β H. Como se describió anteriormente en la sección de síntesis, D β H hidroxila la cadena lateral amino. El fármaco inhibe la captación de los neurotransmisores MA en las vesículas de almacenamiento. reserpina.

    Un antiportador que intercambia protones por monoaminas (MA) media el almacenamiento de monoaminas en vesículas de núcleo denso. Izquierda: En las células NE, la enzima DBH absorbe DA y luego la convierte en NE dentro de la vesícula. Derecha: Todas las demás células monoamínicas simplemente almacenan los neurotransmisores MA.

    12.13 Liberación de monoaminas

    Figura 12.10
    Liberación e interacción de MA con receptores presinápticos y postsinápticos.

    La activación neuronal provoca la liberación de neurotransmisores MA por una exocitosis dependiente de calcio, como se describe en la lección 10, bajo Mecanismo secretor. El contenido vesicular se libera desde la terminal nerviosa hacia el espacio extracelular durante la secreción. Debido a que no existe una especialización postsináptica clásica asociada con la mayoría de las terminaciones nerviosas MA, los neurotransmisores MA liberados se difunden a las células postsinápticas en las cercanías donde estimulan los receptores MA (neurotransmisión de volumen).

    Los neurotransmisores MA también actúan sobre la célula presináptica, como se muestra en la figura 12.10, para influir en su biología celular en forma de retroalimentación. La interacción con los receptores presinápticos (denominada autorreceptores) pueden tanto estimular la biosíntesis de MA como inhibir la liberación adicional de neurotransmisores. Tanto los receptores MA presinápticos como los postsinápticos son Proteína G conectados, siete receptores transmembrana. Su estructura es similar a la receptores muscarínicos discutido en la Conferencia 11, Neurotransmisión colinérgica.

    12.14 Propiedades de los receptores de monoaminas

    La gran mayoría de los receptores MA son siete transmembrana, Receptores acoplados a proteína G (GPCR) que median la acción de MA a través de uno de los pocos mecanismos. Estos son los mismos mecanismos empleados por otros GPCR, como los receptores muscarínicos (Capítulo 12, Parte 5) y los receptores GPC-glutamato (Capítulo 13, Parte 3). Estos mecanismos son:

    1. Estimulación o inhibición de adenilil ciclasa (Haga clic aquí para ver el mecanismo),
    2. Estimulación de SOCIEDAD ANÓNIMA β o PLA (Haga clic aquí para ver el mecanismo), y
    3. Acción directa sobre el canal de iones (Haga clic aquí para ver el mecanismo).

    Como se describirá a continuación, un tipo de receptor MA, el 5-HT3, es inusual en el sentido de que NO ESTÁ VINCULADO A LOS RECEPTORES VINCULADOS A PROTEÍNAS G. En cambio, 5-HT3 los receptores son canales iónicos activados por ligando, similar en estructura y función al ionotrópico receptores colinérgicos nicotínicos y receptores de glutamato.

    Los receptores para NE y E se clasificaron originalmente basándose en la observación de que el análogo de catecolamina imitaba algunas acciones fisiológicas, isoproterenol, mientras que otros no. Esta observación llevó a la convención de que las acciones que podrían ser imitadas por isoproterenol se clasificaron como mediadas por β -receptores. Aquellas acciones que no fueron imitadas por isoproterenol se clasificaron como mediadas por α -receptores.

    12.16 Relación entre el tipo, la ubicación y el mecanismo efector del receptor periférico NE y E

    Desde entonces, esta clasificación se ha ampliado para incluir subclases de receptores α y β en función de la capacidad de los fármacos para activar (o bloquear) selectivamente respuestas fisiológicas específicas a NE y E. La clonación molecular de mRNA para distintas subclases de receptores NE y E también ayudó en la clasificación de receptores. Las tablas I, II y III resumen los tipos de receptores NE y E autónomos y del SNC, su ubicación y su acción fisiológica. Es de destacar el hecho de que la mayoría de las respuestas de los receptores α son excitadoras, mientras que la mayoría β respuestas son inhibitorias (aunque existen algunas excepciones, por ejemplo, el músculo cardíaco). Además, el receptor α está invariablemente vinculado a IP3 producción, mientras que el receptor β se asocia con un aumento de los niveles de acampar.

    Tabla I
    Relación entre el tipo, la ubicación y el mecanismo efector del receptor periférico NE y E
    Clase Localización Acción sináptica Vinculado a:
    α Músculo uterino Contracción IP3 producción
    α Vasos sanguineos Constricción IP3 producción
    α Vejiga Contracción IP3 producción
    α Bazo Contracción IP3 producción
    α Iris Dilatación de pupila ?
    β 1 Corazón Mayor velocidad y fuerza de contracción. AMPc aumentado
    β 2 Vasos sanguineos Relajación AMPc aumentado
    β 2 Músculo bronquial Relajación AMPc aumentado
    β 2 Vejiga Relajación AMPc aumentado
    β 2 Bazo Relajación AMPc aumentado
    β 3 Células grasas Lipólisis AMPc aumentado

    12.17 Relación entre el tipo de receptor CNS NE y el mecanismo efector

    La distribución de los receptores NE en el SNC es compleja y aún no está bien resuelta. Generalmente, se cree que los receptores α y β son moduladores de las acciones de otros neurotransmisores. Como se resume en la Tabla II, α 1 los receptores son a menudo excitadores, actuando a través de IP3. En contraste, α 2 los receptores tienen una acción inhibidora a través de niveles reducidos de AMPc. Los receptores β son inhibidores y actúan a través de niveles elevados de AMPc (TABLA II). La ubicación anatómica de los subtipos de receptores específicos aún no está claramente delineada.

    Cuadro II
    Relación entre el tipo de receptor CNS NE y el mecanismo efector
    Clase Acción sináptica Mecanismo de señalización
    α 1 Despolarización lenta IP3 producción
    α 2 Hiperpolarización lenta AMPc disminuido
    β 1 Disminución de la excitabilidad. AMPc aumentado
    β 2 Disminución de la excitabilidad. AMPc aumentado

    En el SNC, los receptores de dopamina, designados por la letra D, se agrupan en dos grandes familias según las similitudes estructurales derivadas del ADNc, la acción sináptica y el mecanismo de señalización (TABLA III). El d1 familia (D1 y D5) aumenta el nivel de AMPc y tiene una influencia positiva sobre la excitabilidad de su célula diana. El d2 familia (D2, D3y D4) disminuye el nivel de AMPc y disminuye la excitabilidad de la célula diana. Como se muestra en la Tabla III, las dos familias de receptores parecen tener distribuciones anatómicas similares. Sin embargo, esto puede resultar engañoso. Las investigaciones futuras probablemente mostrarán que la ubicación de los receptores está en distintas células postsinápticas o en sitios presinápticos versus postsinápticos.

    12.19 Relación entre el tipo, la ubicación y el mecanismo efector del receptor de dopamina del SNC

    Cuadro III
    Clase Localización Acción sináptica Mecanismo de señalización
    D1 familia
    (D1, D5)
    Caudado -putamen, núcleo accumbens, tubérculos olfatorios, hipocampo, hipotálamo Mayor excitabilidad AMPc aumentado
    D2 familia
    (D2, D3, D4)
    Caudado -putamen, núcleo accumbens, tubérculos olfatorios, corteza frontal, diencéfalo, tronco encefálico Disminución de la excitabilidad. AMPc disminuido

    Todos menos uno de los receptores 5-HT pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. La única excepción es el 5-HT3 receptor, que es un canal iónico controlado por ligando. Como se desprende del resumen de la Tabla IV, las acciones mediadas por 5-HT se producen a través de los mismos tipos de mecanismos de segundo mensajero que los receptores colinérgicos y de catecolamina G ligados a la proteína.

    Dos clases de receptores 5-HT, 5-HT1B y 5-HT1D, parecen actuar predominantemente como autorreceptores para modular la síntesis y liberación de 5-HT de la terminal presináptica de las neuronas serotoninérgicas. Otros tipos de receptores conducen a un aumento de la excitabilidad de la célula diana (5-HT2 y 5-HT4), mientras que otros (5-HT1) disminuyen la excitabilidad. Curiosamente, los receptores que median una mayor excitabilidad lo hacen a través de al menos tres mecanismos, PLC β estimulación, estimulación de la adenilil ciclasa o la interacción directa de 5-HT con el canal iónico para despolarizar la membrana.

    12.21 Relación entre el tipo de receptor CNS 5-HT y el mecanismo efector

    Cuadro IV
    Clase Tipo de receptor Acción sináptica Mecanismo de señalización
    5-HT1A Ligada a la proteína G
    Disminución de la excitabilidad (aumento de la conductancia de K +)
    1) AMPc disminuido
    2) apertura directa del canal de K + por proteínas G
    5-HT1B Ligada a la proteína G Disminución de la liberación de 5-HT mediada por autorreceptores AMPc disminuido
    5-HT1E 5-HT1F Ligada a la proteína G ? AMPc disminuido
    5-HT1D Ligada a la proteína G Disminución de la liberación de 5-HT mediada por autorreceptores AMPc disminuido
    5-HT2 Ligada a la proteína G Mayor excitabilidad
    (disminuido Conductancia de K +)
    IP3 producción
    5-HT4 Ligada a la proteína G Mayor excitabilidad
    (disminución de la conductancia de K +)
    Aumento de cAMP seguido de fosforilación de canales de K +
    5-HT3 Canal catiónico pentamérico controlado por ligando Canal catiónico pentamérico controlado por ligando Despolarización rápida Aumento de Na + , Conductancia de K + y Ca 2+

    Se han identificado tres subtipos de receptores de histamina. Los tres están unidos a la proteína G y los tres están presentes en el SNC y en la periferia. Hasta ahora, solo se han caracterizado los receptores H periféricos (ver Tabla V).

    12.23 Relación entre el sistema nervioso central y el tipo de receptor de histamina periférico, ubicación y mecanismo efector

    H1 receptores median las bien conocidas respuestas fisiológicas a la histamina que se producen en respuesta a la liberación de histamina de los mastocitos. Una gran cantidad de medicamentos recetados y de venta libre, antihistamínicos, actuar bloqueando H1 receptores. Porque la mayoría de H1 Los bloqueadores también tienen un efecto sedante y causan somnolencia, parece probable que H1 los receptores también están presentes en el SNC. H recientemente desarrollado1 los bloqueadores que no atraviesan la barrera hematoencefálica han evitado el problema de los sedantes.

    El mecanismo de acción de H1 receptores es la activación de PLC β

    H2 receptores son responsables de las acciones periféricas de la histamina que no son bloqueadas por H1 antagonistas. Estos receptores están acoplados a la estimulación de cAMP y son responsables de la estimulación de la secreción de ácido gástrico por histamina. Específico H recientemente desarrollado2 bloqueadores de receptores, Tagamet y Zantac, son clínicamente eficaces para la secreción excesiva de ácido gástrico. Debido a que estos medicamentos no atraviesan la barrera hematoencefálica, no tienen efectos sobre el SNC.

    H3 histamina receptores se encuentran en las terminales nerviosas de la histamina, donde regulan la liberación de histamina. También hay evidencia de estos receptores en las terminales de otros tipos de neurotransmisores, lo que indica que la histamina puede regular la síntesis y secreción de otros neurotransmisores. Cuando los receptores presinápticos se encuentran en células distintas de su propio tipo de neurotransmisor, se denominan heteroreceptores.

    1. Periféricamente: contracción del músculo liso, secreción de líquido de las células de las vías respiratorias, aumento de la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal.
    2. SNC, amplia propagación, especialmente acciones del hipotálamo desconocidas
    1. Periféricamente: contracción del músculo liso y secreción de ácido gástrico.
    2. SNC, diseminación amplia, especialmente el cuerpo estriado, acciones desconocidas
    1. SNC, diseminación amplia en las terminaciones nerviosas: media la disminución de la liberación de neurotransmisores

    12.24 Inactivación de neurotransmisores MA por recaptación y metabolismo

    El principal mecanismo para la inactivación del MA secretado es la recaptación en la terminal nerviosa desde la que se liberó el MA. En condiciones de actividad neuronal muy alta, el MA también será absorbido por las células gliales vecinas y se desbordará hacia los capilares que perfunden el SNC. En las tres situaciones, una parte del MA será metabolizada por enzimas que inactivan el MA, convirtiéndolos en productos inactivos. Como se describe a continuación, la medición de estos metabolitos se usa clínicamente y en investigación para monitorear la actividad de los sistemas MA.

    12.25 Recaptación de neurotransmisores MA

    El transporte de alta afinidad (recaptación) en los terminales de los axones es el principal proceso de inactivación de las monoaminas liberadas. La recaptación requiere iones de sodio y una fuente de energía (p. Ej., ATP) y está mediada por una proteína transportadora ubicada en la membrana plasmática de las neuronas monamínicas. Antidepresivos tricíclicos y cocaína inhiben los transportadores de DA, NE y 5-HT. En los últimos diez años, la estructura de varios Transportadores MA se ha determinado y se ha demostrado que consta de doce proteínas transmembrana con los extremos terminales N y C que residen dentro del citoplasma (Figura 12.11). Las poderosas drogas adictivas cocaína y anfetamina aumentar el nivel de neurotransmisores MA en el espacio extracelular. La cocaína actúa bloqueando el transporte de neurotransmisores MA (figura 12.11) hacia la terminal y, como consecuencia, aumenta la MA en el espacio extracelular. Por el contrario, la anfetamina invierte la dirección de transporte (figura 12.11), transportando los neurotransmisores MA fuera de la terminal nerviosa.

    Figura 12.11
    Recaptación de neurotransmisores MA por un transportador con una estructura de doce transmembranas.

    A absorción de baja afinidad de monoaminas en las células gliales circundantes también inactiva las monoaminas liberadas. Debido a que este proceso actúa solo a concentraciones muy altas de monoaminas, se cree que solo entra en juego cuando la concentración de neurotransmisor liberado es muy alta.

    Una porción de catecolaminas liberadas se difunde al espacio extracelular donde monoamino oxidasa (MAO) y / o catecol-0-metil-transferasa (COMT) eventualmente catabolizarlo. Esta ruta de inactivación es más prominente después de niveles extremadamente altos de actividad neuronal catecolaminérgica.

    12.26 Metabolismo de neurotransmisores MA

    Catecolaminas y 5-HT: El metabolismo enzimático de los neurotransmisores MA es llevado a cabo por MAO, COMT e histamina metil transferasa. Estas enzimas se distribuyen ampliamente en los tejidos.

    Monoamino oxidasa (MAO): esta enzima metabólica se encuentra en la membrana externa de la mitocondria y metaboliza DA, NE y 5-HT por desaminación oxidativa de (ver Figura 12.12) al aldehído correspondiente (DHPA, DHPGA y 5HIAA, respectivamente). DHPA y PHPGA son intermedios de aldehído que deben ser metabolizados adicionalmente por la aldehído reductasa o deshidrogenasa a alcoholes y ácidos, respectivamente. Estos metabolitos se excretan (ver Tabla VI a continuación) o se metabolizan adicionalmente por metilación a través de la acción de la catecol-O-metiltransferasa y luego se excretan (ver a continuación). La pargilina, un inhibidor irreversible de la MAO, bloquea la degradación de las monoaminas.


    S. miltiorrhiza para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares clínicas

    TsIIA se utiliza actualmente en China para el tratamiento de pacientes con cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular isquémico, pero TsIIA no se absorbe fácilmente por la vía intestinal, por lo que se ha desarrollado la inyección de STS para mejorar la biodisponibilidad de la medicina a base de hierbas (Yu et al., 2018 ). Danshen, Danhong, salvianolate, inyecciones de STS y otras preparaciones de SM se utilizan ampliamente en China para tratar la PA estable (SAP) causada por la cardiopatía coronaria (Zhang et al., 2018a). Las inyecciones de salvianolato están compuestas de extracto soluble en agua de SM (Han et al., 2011 Li et al., 2019). La inyección de Danhong es una medicina china moderna patentada extraída de SM y Flos Carthami (Zou et al., 2018 Feng et al., 2019). Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de China (FDA) en 2002 (Zou et al., 2018). Las píldoras de goteo de compuesto Danshen (CDDP) son una preparación de la medicina china moderna que consiste en SM, Panax notoginsengy borneol (Jia et al., 2018). Es la primera medicina tradicional china aprobada por la FDA estadounidense para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares en ensayos clínicos de fase II (Luo et al., 2013 Zhang et al., 2018b). Por lo tanto, las preparaciones clínicas de SM se dividen principalmente en tres categorías: preparación de monómero simple, como el complejo soluble en agua de inyección de STS, como la inyección de salvianolato y Danshen y la preparación de compuesto de SM, como CDDP también la forma de preparación de SM incluye tabletas , inyecciones, cápsulas, formulaciones y pastillas (Liu et al., 2007). Este artículo resume la literatura científica que informó los efectos de la SM en las ECV clínicas como la cardiopatía coronaria, la hiperlipidemia y la hipertensión (Tabla 3).

    Tabla 3 Ensayos clínicos de S. miltiorrhiza preparaciones para el control de enfermedades cardiovasculares.

    SAP y UAP

    AP se puede dividir en SAP y UAP. UAP es un síndrome coronario común entre SAP y MI agudo, que puede conducir fácilmente a MI o muerte súbita (Tan et al., 2018). La SAP crónica representa aproximadamente el 50% de todos los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (CAD) (Chen et al., 2017a). Los síntomas de SAP crónica están altamente asociados con el desarrollo de placa aterosclerótica, que bloquea al menos una arteria coronaria epicárdica grande y desencadena un desequilibrio entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio (Chen et al., 2017a).

    En un ensayo clínico adaptativo, aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, 156 pacientes con SAP fueron aleatorizados en el grupo de placebo (glucosa) o en el grupo de extracto de SM (inyección de salvianolato y píldoras en forma de gota de Danshen) en una proporción de 1: 1 ( Chen y col., 2017a). Los participantes fueron tratados con inyección de glucosa o salvianolato (200 mg / 250 ml de solución salina al 0,9%, goteo intravenoso, una vez al día) durante 10 días durante la hospitalización, seguido por el derrame de gota de Danshen de etiqueta abierta (30 píldoras / día) en el grupo de extracto de SM durante 60 días después del alta (Chen et al., 2017a). Usando herramientas de evaluación, incluido el Seattle Angina Questionnaire (SAQ), la frecuencia de AP, el grado de angina, el consumo de nitratos de acción corta, etc., se demostró que el extracto de SM es beneficioso para SAP (Chen et al., 2017a). Además, un estudio anterior informó que cinco preparaciones basadas en SM fueron efectivas en el tratamiento de SAP con una tasa de mejora clínica del 72,4% al 91,6% y una tasa de mejora del electrocardiograma (ECG) del 54,5% al ​​71,6% (Zhang et al., 2018a) . El orden de las cinco preparaciones basadas en SM fue el siguiente: inyección de Danhong & inyección de salvianolato gt & inyección de STS gt & inyección de compuestos bioactivos & gt Danshen & inyección de gt Danshen (Zhang et al., 2018a).

    En otro ensayo controlado aleatorizado (ECA), se aleatorizaron 100 pacientes con PAU en dos grupos que recibieron inyección de STS (60 mg / 250 ml inyección de cloruro de sodio al 0,9%, una vez al día, 4 & # xa0 semanas) combinada con una dosis de carga de 300 mg de aspirina y una dosis de mantenimiento de 100 mg de aspirina más terapia de base, o 250 & # xa0ml inyección de cloruro de sodio al 0,9% (una vez al día, 4 semanas) combinada con las mismas dosis de aspirina y terapia de base (Yan et al., 2009). La gravedad de la PA mejoró en 94 pacientes que completaron el tratamiento, con una mejora significativa en la tasa efectiva total en los grupos de prueba (Yan et al., 2009). STS puede reducir significativamente los ataques de AP en pacientes con UAP, lo que puede estar asociado con niveles reducidos de fibrinógeno (FIB) (Yan et al., 2009). Además, en 17 ECA que incluyeron 1372 pacientes, el metanálisis mostró que la combinación de la inyección de STS y la medicina occidental para el tratamiento de la UAP mejoró significativamente la tasa efectiva total y la tasa efectiva total de ECG y redujo el nivel de PCR, FIB, y alta viscosidad de cizallamiento en sangre total (Tan et al., 2018). En 22 ECA con 2050 pacientes, el metanálisis mostró que la combinación de la inyección de salvianolato y la medicina occidental en el tratamiento de la PAU mejoró la tasa efectiva total y la tasa efectiva total de ECG, y aumentó la palanca de NO sérico (Zhang et al., 2016). Por lo tanto, el uso combinado de la inyección de STS y la inyección de salvianolato fue más eficaz que la medicina occidental (Zhang et al., 2016 Tan et al., 2018).

    Infarto de miocardio

    El MI, también conocido como MI agudo (IAM), es la manifestación más grave de CAD, que causa más de 4 millones de muertes en el norte de Asia y Europa, y más de 2 a 4 millones de muertes en los Estados Unidos (Nichols et al., 2014 Gao et al., 2017 Wang et al., 2018b). La rotura de la placa aterosclerótica es la causa de aproximadamente un 70% de IM (Benjamin et al., 2017). Los pacientes que sobreviven de un IAM pueden sufrir posteriormente IC, que se manifiesta como tejido cicatricial fibrótico, adelgazamiento de la pared ventricular y función sistólica reducida (Opie et al., 2006 Wang et al., 2018b).

    Cincuenta y dos pacientes con IM sin elevación del ST (IAMSEST) sometidos a ICP fueron aleatorizados en dos grupos que recibieron la terapia convencional (n = 26) o la terapia convencional más SM (n = 26, 1 g cada vez, tres veces al día durante 1 mes después de la ICP) (Zhang et al., 2014b). Los niveles elevados de dimetilarginina asimétrica (ADMA) en suero están asociados con eventos cardiovasculares y son uno de los biomarcadores importantes para predecir eventos adversos y la mortalidad del paciente después de PCI (Lu et al., 2003 Derkacz et al., 2011). El nivel de ADMA en plasma en los dos grupos disminuyó significativamente el día 30 después de la PCI con una diferencia estadística, pero la reducción en el grupo de tratamiento con SM fue más obvia (Zhang et al., 2014b). La mejora del pronóstico tras la aplicación de SM en pacientes con PCI puede estar relacionada con la regulación negativa de ADMA por SM (Zhang et al., 2014b). Ciento ocho pacientes con IAM sometidos a ICP fueron aleatorizados en dos grupos que recibieron el tratamiento de rutina (n = 46) o el tratamiento de rutina más infusión intravenosa de salvianolato inyectable (n = 62, 200 mg administrados una vez a las 24 h antes de la cirugía, una vez al día). día después de la cirugía, 1 semana) (Zhang et al., 2017a). Los cambios en los índices de estrés oxidativo, índices hemodinámicos, índices de función cardíaca e indicadores bioquímicos relacionados se analizaron en los dos grupos a las 24 h antes de la cirugía y al octavo día después de la cirugía (Zhang et al., 2017a). Se descubrió que la inyección de salvianolato puede mejorar eficazmente el estrés oxidativo, mejorar el volumen de perfusión miocárdica y promover la recuperación de la función cardíaca en el período perioperatorio de PCI (Zhang et al., 2017a). En un ECA doble ciego, 35 pacientes con STEMI sometidos a PCI fueron elegibles para el síndrome de deficiencia de qi-yin, y los síndromes de estasis sanguínea se asignaron al azar a dos grupos que recibieron medicina occidental (n = 18) o medicina occidental más ginseng americano y preparaciones SM ( n = 17) durante 3 meses (Qiu et al., 2009). En el estado de estrés por dobutamina, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo de tratamiento fue mayor que en el grupo de control, y los síntomas de la MTC mejoraron (Qiu et al., 2009). Por lo tanto, el tratamiento de la MTC puede mejorar los síntomas clínicos y la calidad de vida de los pacientes con IAM sometidos a PCI y favorece la microcirculación miocárdica (Qiu et al., 2009). Un estudio estadístico ha demostrado que la mortalidad de los pacientes con IAM con preparación de SM más atención convencional se reduce aproximadamente a la mitad en comparación con la atención convencional sola (odds ratio de Peto, 0,46 intervalo de confianza del 95%, 0,28 & # x20130,75) (Wu et al., 2008) .

    Hipertensión

    La hipertensión es una enfermedad compleja que involucra múltiples sistemas orgánicos, un factor de riesgo primario modificable de enfermedad cardíaca (Ramirez y Sullivan, 2018) y una de las enfermedades no transmisibles más comunes en el mundo, con una tasa de incidencia creciente en los países en desarrollo (Gupta et al., 2016 Anupama et al., 2017 Miao et al., 2018). La hipertensión a menudo se denomina & # x201csilent killer & # x201d porque muchos pacientes hipertensos no saben que tienen la enfermedad antes de la aparición (Ramirez y Sullivan, 2018). La hipertensión no controlada causa muchas complicaciones que incluyen, entre otras, IC, ataques cardíacos, insuficiencia renal, aneurismas, accidentes cerebrovasculares y demencia (Ramirez y Sullivan, 2018). Los otros síntomas incluyen envejecimiento (Thawornchaisit et al., 2013), sobrepeso u obesidad (Shihab et al., 2012 Tsujimoto et al., 2012), dislipidemia (Laaksonen et al., 2008), frecuencia cardíaca en reposo (RHR) (Aladin et al., 2016), hiperuricemia (Krishnan et al., 2007), alteración de la regulación de la glucosa (Morio et al., 2013 Talaei et al., 2014) y tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) (Takase et al., 2012 ) estos se consideran factores de riesgo independientes para el desarrollo de hipertensión (Huang et al., 2018a).

    En un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y de un solo centro, se aleatorizaron 55 pacientes con una dosis no controlada de leve a moderada para la hipertensión en dos grupos que recibieron la cápsula de Fufang Danshen (mezcla de fórmula, 1000 mg, dos veces al día, n = 30) o cápsulas de placebo (n = 25) durante 12 & # xa0 semanas (Yang et al., 2012b). Los resultados mostraron que el extracto de Fufang Danshen había reducido la presión arterial sistólica y la frecuencia del pulso, también se encontró que era bien tolerado en pacientes con hipertensión, y no se encontraron diferencias significativas en los efectos adversos entre los dos grupos (Yang et al., 2012b ).

    Enfermedad Pulmonar del Corazón

    Cor pulmonale [enfermedad cardíaca pulmonar (PHD)] es una enfermedad crónica progresiva complicada que requiere un tratamiento continuo e impone una enorme carga financiera a los individuos y la sociedad (Liu et al., 2014a). La PHD se define como la insuficiencia ventricular derecha secundaria a hipertensión pulmonar (HP), que es causada principalmente por diversas enfermedades pulmonares, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o la enfermedad vascular pulmonar (Han et al., 2007 Weitzenblum y Chaouat, 2009 Huang et al., 2018b). La HP causada por enfermedades del sistema respiratorio y / o hipoxemia crónica es el principal mecanismo patológico de la PHD crónica (Shujaat et al., 2007 Shi et al., 2015). Los antibióticos, diuréticos, oxigenoterapia, vasodilatadores y anticoagulantes son medicamentos que se utilizan actualmente para el tratamiento de la EHP también, algunos estudios han demostrado que la seguridad y eficacia de la MTC combinada con el tratamiento convencional es útil en el tratamiento de estas enfermedades (Shi et al. , 2015).

    Los resultados de muchos ensayos clínicos han indicado que la SM y la inyección de Danshen compuesta pueden ser alternativas a la PHD (Liu et al., 2014a). Una revisión sistemática de la eficacia y seguridad de la SM y la inyección del compuesto Danshen en pacientes con PHD involucró a 2.715 pacientes identificados en 35 ECA (Liu et al., 2014a). El metanálisis utilizó la prueba I 2 para determinar la heterogeneidad y se seleccionaron modelos aleatorios o fijos en función de la heterogeneidad de los estudios incluidos (Liu et al., 2014a). La inyección de SM y el compuesto Danshen han llegado a conclusiones favorables en la reducción de la viscosidad de la sangre, la viscosidad del plasma, el hematocrito y la presión arterial pulmonar media (mPAP) al mejorar la presión parcial de oxígeno en sangre (PaO2) (Liu et al., 2014a). En un estudio en el que participaron cinco pacientes hospitalizados, estos pacientes padecían varios tipos de HP grave y no recibieron los beneficios suficientes del tratamiento con sildenafil durante al menos 3 meses (Wang et al., 2013b). Después de 8 semanas de infusión de STS, la capacidad de ejercicio del paciente mejoró y la puntuación de disnea de Borg se redujo significativamente, lo que demuestra que STS solo o en combinación con sildenafil para el tratamiento de la HP mostró un efecto significativo (Wang et al., 2013b). En un ECA, 20 niños con defectos cardíacos congénitos y HP fueron asignados aleatoriamente a dos grupos que recibieron placebo (n = 10) o SM (200 mg / kg, IV, después de la inducción de la anestesia y en el momento del recalentamiento, n = 10 ) antes de la cirugía cardíaca (Xia et al., 2003). El resultado ha indicado que la SM ayuda a reducir la respuesta de ET-1 y se asocia con una mayor estabilidad hemodinámica después de la cirugía, ejerciendo así un potente efecto terapéutico antioxidante (Xia et al., 2003). Además, otro ensayo clínico demostró que el SM puede atenuar significativamente la reacción del peróxido de lípidos, regular el desequilibrio de tres enzimas antioxidantes [superóxido dismutasa de glóbulos rojos (SOD), glutatión peroxidasa (GSH-Px), catalasa (CAT)] y mejorar el cuerpo. capacidad de defensa contra el daño de la peroxidación lipídica inducida por radicales libres (Zhang y Chen, 1994).

    Hiperlipidemia

    La hiperlipidemia es una enfermedad común causada por un metabolismo anormal de los lípidos en sangre, que se considera un factor de riesgo altamente independiente de enfermedades ateroscleróticas cardiovasculares y cerebrovasculares, como la cardiopatía coronaria y el accidente cerebrovascular (Shenghua et al., 2018). La hiperlipidemia es el resultado de interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales, que pueden tratarse alterando la dieta y los medicamentos que regulan el metabolismo de los lípidos a través de muchos mecanismos (Chu et al., 2015). Se han utilizado más de 50 fórmulas de MTC para tratar la hiperlipidemia, de las cuales se cree que la SM es beneficiosa para los pacientes principalmente al mejorar la función cardiovascular (Xie et al., 2012). En un ECA, 81 pacientes con hiperlipidemia con flema y síndrome de estasis sanguínea fueron aleatorizados en dos grupos que recibieron CDDP (n = 40) o simvastatina (n = 41) durante 3 meses (Zhang et al., 2007). Los resultados de este estudio han demostrado que el CDDP tiene una acción eficaz para reducir los niveles de lípidos en sangre sin afectar la función hepática, y su función protectora del hígado puede estar relacionada con su papel en la mejora de los antioxidantes y la reducción de la inflamación (Zhang et al., 2007).


    No se requirió aprobación ética para este manuscrito ya que este estudio no involucró sujetos humanos o animales de laboratorio.

    Zhenzhen Han es médico en el Primer Hospital Docente de la Universidad de Medicina Tradicional China de Tianjin, Tianjin, China. También es investigadora del Centro Nacional de Investigación Clínica de Acupuntura y Moxibustión de la Medicina China.

    Yang Zhang es médico del Hospital de Medicina Tradicional China y Occidental Integrada de Tianjin, Tianjin, China.

    Pengqian Wang es investigador del Instituto de Materia Médica China, Academia China de Ciencias Médicas Chinas, Beijing, China.

    Qilin Tang es investigadora de la Universidad de Medicina China de Hebei, Hebei, China. Su principal interés radica en crear y analizar datos de redes y figuras construidas.

    Profesor Kai Zhang es investigador y médico del Hospital Tianjin Gong An, Tianjin, China. Su investigación se centra en la medicina tradicional china, la investigación básica y clínica de la acupuntura, la medicina basada en la evidencia y la bioinformática.


    La patogenia, la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis

    La aterosclerosis sigue siendo la principal causa de muerte y discapacidad prematura en las sociedades desarrolladas. Además, las predicciones actuales estiman que para el año 2020 las enfermedades cardiovasculares, en particular la aterosclerosis, se convertirán en la principal causa mundial de carga total de enfermedades. Aunque muchos factores de riesgo generalizados o sistémicos predisponen a su desarrollo, la aterosclerosis afecta preferentemente a varias regiones de la circulación y tiene distintas manifestaciones clínicas que dependen del lecho circulatorio particular afectado. La aterosclerosis de las arterias coronarias suele causar infarto de miocardio (MI) (cap. 35) y angina de pecho (cap. 33). La aterosclerosis de las arterias que irrigan el sistema nervioso central provoca con frecuencia accidentes cerebrovasculares e isquemia cerebral transitoria. En la circulación periférica, la aterosclerosis provoca claudicación intermitente y gangrena y puede poner en peligro la viabilidad de las extremidades. La afectación de la circulación esplácnica puede causar isquemia mesentérica. La aterosclerosis puede afectar los riñones de manera directa (p. Ej., Estenosis de la arteria renal) o como un sitio común de enfermedad ateroembólica (cap.38).

    Incluso dentro de un lecho arterial particular, las estenosis debidas a aterosclerosis tienden a ocurrir de manera focal, típicamente en ciertas regiones predispuestas. En la circulación coronaria, por ejemplo, la arteria coronaria descendente anterior izquierda proximal exhibe una predilección particular por desarrollar enfermedad aterosclerótica. De manera similar, la aterosclerosis afecta preferentemente a las porciones proximales de las arterias renales y, en la circulación extracraneal al cerebro, la bifurcación carotídea. De hecho, las lesiones ateroscleróticas se forman a menudo en los puntos de ramificación de las arterias que son regiones de flujo sanguíneo alterado. No todas las manifestaciones de aterosclerosis son el resultado de una enfermedad oclusiva estenótica. La ectasia y el desarrollo de una enfermedad aneurismática, por ejemplo, ocurren con frecuencia en la aorta (cap. 38). Además de las estenosis focales que limitan el flujo, la aterosclerosis de la íntima no oclusiva también se presenta de manera difusa en las arterias afectadas, como lo demuestran las ecografías intravasculares y los estudios post mortem.

    La aterogénesis en humanos ocurre típicamente durante un período de muchos años, generalmente muchas décadas. El crecimiento de las placas ateroscleróticas probablemente no se produce de forma uniforme y lineal, sino de forma discontinua, con períodos de relativa inactividad interrumpidos por períodos de rápida evolución. Después de un período "silencioso" generalmente prolongado, la aterosclerosis puede manifestarse clínicamente. Las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis pueden ser crónicas, como en el desarrollo de angina de pecho estable inducida por el esfuerzo o claudicación intermitente predecible y reproducible. Alternativamente, un evento clínico agudo dramático, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardíaca súbita, puede presagiar primero la presencia de aterosclerosis. Es posible que otras personas nunca experimenten manifestaciones clínicas de enfermedad arterial a pesar de la presencia de aterosclerosis generalizada demostrada post mórtem.

    INICIACIÓN DE LA ATEROSCLEROSIS

    Una vista integrada de los resultados experimentales en animales y los estudios de la aterosclerosis humana sugiere que la "veta grasa" representa la lesión inicial de la aterosclerosis. Estas lesiones tempranas parecen surgir con mayor frecuencia de aumentos focales en el contenido de lipoproteínas dentro de las regiones de la íntima. Es posible que esta acumulación de partículas de lipoproteínas no se deba simplemente a un aumento de la permeabilidad o "fugas" del endotelio suprayacente (fig. 30-1). Más bien, las lipoproteínas pueden acumularse en la íntima de las arterias porque se unen a los constituyentes de la matriz extracelular, aumentando el tiempo de residencia de las partículas ricas en lípidos dentro de la pared arterial. Las lipoproteínas que se acumulan en el espacio extracelular de la íntima de las arterias a menudo se asocian con glicosaminoglicanos de la matriz extracelular arterial, interacción que puede retardar la salida de estas partículas ricas en lípidos de la íntima. Las partículas de lipoproteína en el espacio extracelular de la íntima, particularmente las retenidas por la unión a macromoléculas de la matriz, pueden sufrir modificaciones oxidativas. Hay pruebas considerables que respaldan el papel patógeno de los productos de las lipoproteínas oxidadas en la aterogénesis. Las lipoproteínas secuestradas de los antioxidantes plasmáticos en el espacio extracelular de la íntima se vuelven particularmente susceptibles a la modificación oxidativa, dando lugar a hidroperóxidos, lisofosfolípidos, oxiesteroles y productos de degradación aldehídica de ácidos grasos y fosfolípidos. Las modificaciones de los restos de apoproteína pueden incluir roturas en la estructura del péptido, así como la derivatización de ciertos restos de aminoácidos. La producción local de ácido hipocloroso por la mieloperoxidasa asociada con las células inflamatorias dentro de la placa produce especies cloradas como restos clorotirosilo. Las partículas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) modificadas por cloración mediada por HOCl funcionan mal como aceptores de colesterol, un hallazgo que vincula el estrés oxidativo con el transporte inverso de colesterol alterado, que es un mecanismo probable de la acción antiaterogénica de las HDL (ver más adelante). Hay pruebas considerables que respaldan la presencia de tales productos de oxidación en las lesiones ateroscleróticas. Un miembro particular de la familia de las fosfolipasas, la fosfolipasa A 2 asociada a lipoproteínas (LpPL A 2), puede generar lípidos proinflamatorios, incluidos restos de lípidos oxidados que contienen lisofosfatidilcolina a partir de fosfolípidos oxidados que se encuentran en las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL). Un inhibidor de esta enzima está en desarrollo clínico.

    FIGURA 30-1
    Vista en sección transversal de una arteria que muestra los pasos en el desarrollo de un ateroma, de izquierda a derecha. El panel superior muestra un detalle del área encuadrada a continuación. La monocapa endotelial que recubre la íntima entra en contacto con la sangre. La hipercolesterolemia promueve la acumulación de partículas de LDL (esferas de luz) en la íntima. Las partículas de lipoproteínas a menudo se asocian con constituyentes de la matriz extracelular, en particular proteoglicanos. El secuestro dentro de la íntima separa las lipoproteínas de algunos antioxidantes plasmáticos y favorece la modificación oxidativa. Estas partículas de lipoproteínas modificadas (esferas más oscuras) pueden desencadenar una respuesta inflamatoria local que señale los pasos posteriores en la formación de la lesión. La expresión aumentada de varias moléculas de adhesión de leucocitos recluta monocitos al sitio de una lesión arterial naciente.

    Una vez adherentes, algunos glóbulos blancos migran a la íntima. La migración dirigida de leucocitos probablemente depende de factores quimioatrayentes, incluidas las propias partículas de lipoproteínas modificadas y citocinas quimioatrayentes (representadas por esferas más pequeñas), como la proteína quimioatrayente de macrófagos quimiocina 1 producida por las células de la pared vascular en respuesta a las lipoproteínas modificadas. Los leucocitos en la franja grasa en evolución pueden dividirse y exhibir una expresión aumentada de receptores para lipoproteínas modificadas (receptores captadores). Estos fagocitos mononucleares ingieren lípidos y se convierten en células espumosas, representadas por un citoplasma lleno de gotitas de lípidos. A medida que la veta grasa evoluciona hacia una lesión aterosclerótica más complicada, las células del músculo liso migran desde la media (parte inferior de la línea del cabello del panel inferior) a través de la membrana elástica interna (línea ondulada sólida) y se acumulan dentro de la íntima en expansión, donde depositan la matriz extracelular. que forma la mayor parte de la lesión avanzada (panel inferior, lado derecho).

    Reclutamiento de leucocitos

    La acumulación de leucocitos caracteriza la formación de lesiones ateroscleróticas tempranas (fig. 30-1). Así, desde sus inicios, la aterogénesis involucra elementos de inflamación, proceso que ahora proporciona un tema unificador en la patogénesis de esta enfermedad. Los tipos de células inflamatorias que se encuentran típicamente en el ateroma en evolución incluyen macrófagos y linfocitos derivados de monocitos. Varias moléculas de adhesión o receptores para leucocitos expresados ​​en la superficie de la célula endotelial arterial probablemente participan en el reclutamiento de leucocitos hacia el ateroma naciente. Los constituyentes de lipoproteínas de baja densidad modificadas oxidativamente pueden aumentar la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos. Este ejemplo ilustra cómo la acumulación de lipoproteínas en la íntima arterial puede vincularse mecánicamente con el reclutamiento de leucocitos, un evento clave en la formación de lesiones.

    Las fuerzas de cizallamiento laminar como las que se encuentran en la mayoría de las regiones de las arterias normales también pueden suprimir la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos. Los sitios de predilección por las lesiones ateroscleróticas (p. Ej., Puntos de ramificación) a menudo tienen un flujo alterado. El cizallamiento laminar pulsátil ordenado del flujo sanguíneo normal aumenta la producción de óxido nítrico por las células endoteliales. Esta molécula, además de sus propiedades vasodilatadoras, puede actuar a los niveles bajos producidos constitutivamente por el endotelio arterial como un autacoide antiinflamatorio local, por ejemplo, limitando la expresión de la molécula de adhesión local. La exposición de las células endoteliales al esfuerzo cortante laminar aumenta la transcripción del factor 2 similar a Krüppel (KLF2) y reduce la expresión de una proteína que interactúa con la tiorredoxina (Txnip) que inhibe la actividad del antioxidante endógeno tiorredoxina. KLF2 aumenta la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial y los niveles reducidos de Txnip aumentan la función de la tiorredoxina. El estrés por cizallamiento laminar también estimula a las células endoteliales a producir superóxido dismutasa, una enzima antioxidante. Estos ejemplos indican cómo las fuerzas hemodinámicas pueden influir en los eventos celulares que subyacen a la iniciación de la lesión aterosclerótica y potencialmente explican la localización favorecida de las lesiones ateroscleróticas en los sitios que experimentan una alteración del esfuerzo cortante laminar.

    Una vez capturados en la superficie de la célula endotelial arterial por receptores de adhesión, los monocitos y linfocitos penetran en la capa endotelial y se instalan en la íntima. Además de los productos de las lipoproteínas modificadas, las citocinas (proteínas mediadoras de la inflamación) pueden regular la expresión de moléculas de adhesión implicadas en el reclutamiento de leucocitos. Por ejemplo, la interleucina 1 (IL-1) o el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) inducen o aumentan la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos en células endoteliales. Debido a que los productos de la oxidación de las lipoproteínas pueden inducir la liberación de citocinas de las células de la pared vascular, esta vía puede proporcionar un vínculo adicional entre la acumulación arterial de lipoproteínas y el reclutamiento de leucocitos. Las citocinas quimioatrayentes, como la proteína quimioatrayente de monocitos 1, parecen dirigir la migración de leucocitos hacia la pared arterial.

    Formación de células de espuma

    Una vez que residen en la íntima, los fagocitos mononucleares maduran en macrófagos y se convierten en células espumosas cargadas de lípidos, una conversión que requiere la captación de partículas de lipoproteínas por endocitosis mediada por receptores. Se podría suponer que el receptor "clásico" bien reconocido de LDL media esta captación de lípidos; sin embargo, los seres humanos o los animales que carecen de receptores de LDL efectivos debido a alteraciones genéticas (p. Ej., Hipercolesterolemia familiar) tienen abundantes lesiones arteriales y xantomas extraarteriales ricos en espuma derivada de macrófagos. células. Además, el colesterol exógeno suprime la expresión del receptor de LDL, por lo que el nivel de este receptor de superficie celular para LDL disminuye en condiciones de exceso de colesterol. Los candidatos para receptores alternativos que pueden mediar la carga de lípidos de las células espumosas incluyen un número creciente de receptores "depuradores" de macrófagos, que preferentemente endocitosan lipoproteínas modificadas, y otros receptores para LDL oxidadas o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La unión de los monocitos al endotelio, la migración hacia la íntima y la maduración para formar macrófagos cargados de lípidos representan pasos clave en la formación de la veta grasa, el precursor de las placas ateroscleróticas completamente formadas.

    EVOLUCIÓN Y COMPLICACIONES DEL ATEROMA

    Aunque la veta grasa suele preceder al desarrollo de una placa aterosclerótica más avanzada, no todas las vetas grasas progresan para formar ateromas complejos. Al ingerir lípidos del espacio extracelular, los fagocitos mononucleares que portan tales receptores captadores pueden eliminar las lipoproteínas de la lesión en desarrollo. Algunos macrófagos cargados de lípidos pueden abandonar la pared arterial y exportar lípidos en el proceso. La acumulación de lípidos y, por lo tanto, la propensión a formar un ateroma, se produce si la cantidad de lípidos que ingresa a la pared arterial excede la eliminada por los fagocitos mononucleares u otras vías.

    La exportación por fagocitos puede constituir una respuesta a la sobrecarga lipídica local en la lesión en evolución. Otro mecanismo, el transporte inverso de colesterol mediado por lipoproteínas de alta densidad, probablemente proporciona una vía independiente para la eliminación de lípidos del ateroma. Esta transferencia de colesterol de la célula a la partícula de HDL implica moléculas especializadas de la superficie celular, como los transportadores del casete de unión de ATP (ABC). ABCA1, el gen mutado en la enfermedad de Tánger, una afección caracterizada por niveles muy bajos de HDL, transfiere el colesterol de las células a las partículas HDL nacientes y el ABCG1 a las partículas HDL maduras. El “transporte inverso de colesterol” mediado por estos transportadores ABC permite que el HDL cargado con colesterol lo entregue a los hepatocitos uniéndose al receptor eliminador B 1 u otros receptores. La célula hepática puede metabolizar el esterol en ácidos biliares que pueden excretarse. Esta vía de exportación de las células espumosas de los macrófagos a las células periféricas como los hepatocitos explica parte de la acción antiaterogénica de las HDL. (Las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes también pueden contribuir a los efectos ateroprotectores de las HDL). Por tanto, los macrófagos pueden desempeñar un papel vital en la economía dinámica de la acumulación de lípidos en la pared arterial durante la aterogénesis.

    Algunas células espumosas cargadas de lípidos dentro de la lesión de la íntima en expansión mueren. Algunas células espumosas pueden morir como resultado de la muerte celular programada o apoptosis. Esta muerte de los fagocitos mononucleares da como resultado la formación del centro rico en lípidos, a menudo llamado núcleo necrótico, en placas ateroscleróticas establecidas. Los macrófagos cargados con lipoproteínas modificadas pueden elaborar citocinas y factores de crecimiento que pueden señalar aún más algunos de los eventos celulares en la complicación de la lesión. Mientras que la acumulación de macrófagos cargados de lípidos caracteriza la veta grasa, la acumulación de tejido fibroso formado por la matriz extracelular tipifica la lesión aterosclerótica más avanzada. La célula del músculo liso sintetiza la mayor parte de la matriz extracelular de la lesión aterosclerótica compleja. Varios factores de crecimiento o citocinas elaborados por fagocitos mononucleares pueden estimular la proliferación de células de músculo liso y la producción de matriz extracelular. Las citocinas que se encuentran en la placa, incluidas IL-1 y TNF-α, pueden inducir la producción local de factores de crecimiento, incluidas formas de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblastos y otros, que pueden contribuir a la evolución y complicación de la placa. . Otras citocinas, en particular el interferón γ (IFN-γ) derivado de las células T activadas dentro de las lesiones, pueden limitar la síntesis de formas intersticiales de colágeno por las células del músculo liso. Estos ejemplos ilustran cómo la aterogénesis implica una mezcla compleja de mediadores que, en conjunto, determina las características de lesiones particulares.

    La llegada de células de músculo liso y su elaboración de matriz extracelular probablemente proporcionen una transición crítica, produciendo una lesión fibrograsa en lugar de una simple acumulación de células espumosas derivadas de macrófagos. Por ejemplo, el PDGF elaborado por plaquetas activadas, macrófagos y células endoteliales puede estimular la migración de células de músculo liso que normalmente residen en la túnica media hacia la íntima. Dichos factores de crecimiento y citocinas producidos localmente pueden estimular la proliferación de células de músculo liso residentes en la íntima, así como las que han migrado desde la media. El factor de crecimiento transformante β (TGF-β), entre otros mediadores, estimula de forma potente la producción de colágeno intersticial por las células del músculo liso. Estos mediadores pueden surgir no solo de células vasculares vecinas o leucocitos (una vía "paracrina"), sino que también, en algunos casos, pueden surgir de la misma célula que responde al factor (una vía "autocrina"). Juntas, estas alteraciones en las células del músculo liso, señaladas por estos mediadores que actúan a distancias cortas, pueden acelerar la transformación de la veta grasa en una célula de músculo liso más fibrosa y una lesión rica en matriz extracelular.

    Además de los mediadores producidos localmente, los productos de la coagulación sanguínea y la trombosis probablemente contribuyan a la evolución y complicación del ateroma. Esta implicación justifica el uso del término aterotrombosis para transmitir los vínculos inextricables entre aterosclerosis y trombosis. La formación de estrías grasas comienza debajo de un endotelio morfológicamente intacto. En las estrías grasas avanzadas, sin embargo, pueden ocurrir rupturas microscópicas en la integridad endotelial. Se pueden formar microtrombos ricos en plaquetas en esos sitios de denudación endotelial limitada, debido a la exposición de la matriz extracelular trombogénica de la membrana basal subyacente. Las plaquetas activadas liberan numerosos factores que pueden promover la respuesta fibrótica, incluidos PDGF y TGF-β. La trombina no solo genera fibrina durante la coagulación, sino que también estimula los receptores activados por proteasa que pueden señalar la migración, la proliferación y la producción de matriz extracelular del músculo liso. Muchos microtrombos murales arteriales se resuelven sin manifestación clínica por un proceso de fibrinólisis local, reabsorción y reparación endotelial, pero pueden conducir a la progresión de la lesión al estimular estas funciones profibróticas de las células del músculo liso (fig. 30-2 D).

    FIGURA 30-2
    Rotura, trombosis y cicatrización de la placa. A. Remodelación arterial durante la aterogénesis. Durante la parte inicial de la historia de vida de un ateroma, el crecimiento suele ser hacia afuera, preservando el calibre de la luz. Este fenómeno de "agrandamiento compensatorio" explica en parte la tendencia de la arteriografía coronaria a subestimar el grado de aterosclerosis. B. La rotura del casquete fibroso de la placa causa trombosis. La rotura física de la placa aterosclerótica suele causar trombosis arterial al permitir que los factores coagulantes de la sangre entren en contacto con el colágeno trombogénico que se encuentra en la matriz extracelular arterial y el factor tisular producido por las células espumosas derivadas de los macrófagos en el núcleo lipídico de las lesiones. De esta manera, los sitios de ruptura de la placa forman el nido de los trombos. La pared arterial normal tiene varios mecanismos fibrinolíticos o antitrombóticos que tienden a resistir la trombosis y lisan los coágulos que comienzan a formarse in situ. Tales moléculas antitrombóticas o trombolíticas incluyen trombomodulina, activadores de plasminógeno de tipo tisular y uroquinasa, proteoglicanos de heparán sulfato, prostaciclina y óxido nítrico. C. Cuando el coágulo sobrepasa los mecanismos fibrinolíticos endógenos, puede propagarse y provocar una oclusión arterial. Las consecuencias de esta oclusión dependen del grado de vasos colaterales existentes. En un paciente con enfermedad arterial coronaria oclusiva de múltiples vasos (EAC) crónica, a menudo se han formado canales colaterales. En tales circunstancias, incluso una oclusión arterial total puede no conducir a un infarto de miocardio (IM), o puede producir un infarto inesperadamente modesto o sin elevación del segmento ST debido al flujo colateral. En un paciente con enfermedad menos avanzada y sin lesiones estenóticas sustanciales que proporcionen un estímulo para la formación de vasos colaterales, la rotura repentina de la placa y la oclusión arterial suelen producir un infarto con elevación del segmento ST. Estos son los tipos de pacientes que pueden presentar infarto de miocardio o muerte súbita como primera manifestación de aterosclerosis coronaria. En algunos casos, el trombo puede lisarse u organizarse en un trombo mural sin ocluir el vaso. Tales casos pueden ser clínicamente silenciosos. D. La posterior fibrosis y curación inducida por trombina provoca una respuesta fibroproliferativa que puede conducir a una lesión más fibrosa que puede producir una placa excéntrica que provoca una estenosis hemodinámicamente significativa. De esta manera, un trombo mural no oclusivo, incluso si es clínicamente silencioso o causa angina inestable en lugar de infarto, puede provocar una respuesta de curación que puede promover la fibrosis de la lesión y la invasión luminal. Tal secuencia de eventos puede convertir un ateroma "vulnerable" con un casquete fibroso delgado que es propenso a romperse en una placa fibrosa más "estable" con un casquete reforzado. La angioplastia de lesiones coronarias inestables puede "estabilizar" las lesiones mediante un mecanismo similar, produciendo una herida seguida de curación.

    Microvasos

    A medida que avanzan las lesiones ateroscleróticas, se desarrollan abundantes plexos de microvasos en conexión con los vasa vasorum de la arteria. Las redes microvasculares de reciente desarrollo pueden contribuir a las complicaciones de las lesiones de varias formas. Estos vasos sanguíneos proporcionan una superficie abundante para el tráfico de leucocitos y pueden servir como puerta de entrada y salida de glóbulos blancos del ateroma establecido. Los microvasos en las placas también pueden proporcionar focos de hemorragia intraplaca. Como los neovasos en la retina diabética, los microvasos en el ateroma pueden ser friables y propensos a romperse y pueden producir hemorragia focal. Tal fuga vascular puede provocar trombosis in situ, produciendo la generación local de trombina, que a su vez puede activar las células endoteliales y del músculo liso a través de la ligadura de receptores activados por proteasa. Las placas ateroscleróticas a menudo contienen fibrina y hemosiderina, una indicación de que los episodios de hemorragia intraplaca contribuyen a las complicaciones de la placa.

    Calcificación

    A medida que avanzan, las placas ateroscleróticas también acumulan calcio. Las proteínas que generalmente se encuentran en el hueso también se localizan en lesiones ateroscleróticas (p. Ej., Osteocalcina, osteopontina y proteínas morfogenéticas óseas). La mineralización de la placa aterosclerótica recapitula muchos aspectos de la formación ósea, incluida la participación reguladora de factores de transcripción como Runx2.

    Evolución de la placa

    Aunque la investigación de la aterosclerosis se ha centrado mucho en la proliferación de las células del músculo liso, como en el caso de los macrófagos, las células del músculo liso también pueden sufrir apoptosis en la placa aterosclerótica. De hecho, los ateromas complejos a menudo tienen un carácter mayoritariamente fibroso y carecen de la celularidad de las lesiones menos avanzadas. Esta escasez relativa de células de músculo liso en ateromas avanzados puede deberse al predominio de mediadores citostáticos como TGF-β e IFN-γ (que pueden inhibir la proliferación de células de músculo liso), y también a la apoptosis de células de músculo liso. Algunas de las mismas citocinas proinflamatorias que activan las funciones aterogénicas de las células de la pared vascular también pueden sensibilizar a estas células para que sufran apoptosis.

    Así, durante la evolución de la placa aterosclerótica, un equilibrio complejo entre la entrada y salida de lipoproteínas y leucocitos, la proliferación y muerte celular, la producción y remodelación de la matriz extracelular, así como la calcificación y neovascularización, contribuyen a la formación de lesiones. Varias señales, que a menudo compiten entre sí, regulan estos diversos eventos celulares. Muchos mediadores relacionados con factores de riesgo aterogénicos, incluidos los derivados de las lipoproteínas, el tabaquismo y la angiotensina II, provocan la producción de citocinas proinflamatorias y alteran el comportamiento de las células de la pared vascular intrínsecas y los leucocitos infiltrantes que subyacen a la compleja patogénesis de estas lesiones. Por lo tanto, los avances en biología vascular han conducido a una mayor comprensión de los mecanismos que relacionan los factores de riesgo con la patogénesis de la aterosclerosis y sus complicaciones.

    SÍNDROMES CLÍNICOS DE ATEROSCLEROSIS

    Las lesiones ateroscleróticas ocurren de manera ubicua en las sociedades occidentales. La mayoría de los ateromas no producen síntomas y muchos nunca provocan manifestaciones clínicas. Numerosos pacientes con aterosclerosis difusa pueden sucumbir a enfermedades no relacionadas sin haber experimentado nunca una manifestación clínicamente significativa de aterosclerosis. ¿Qué explica esta variabilidad en la expresión clínica de la enfermedad aterosclerótica?

    La remodelación arterial durante la formación del ateroma (fig. 30-2 A) representa una característica de la evolución de la lesión que con frecuencia se pasa por alto, pero que es clínicamente importante. Durante las fases iniciales del desarrollo del ateroma, la placa suele crecer hacia afuera, en dirección abluminal. Los vasos afectados por la aterogénesis tienden a aumentar de diámetro, un fenómeno conocido como agrandamiento compensatorio, un tipo de remodelación vascular. El ateroma en crecimiento no invade la luz arterial hasta que la carga de placa aterosclerótica excede

    40% del área abarcada por la lámina elástica interna. Por tanto, durante gran parte de su ciclo vital, un ateroma no provocará estenosis que pueda limitar la perfusión tisular.

    Las estenosis que limitan el flujo suelen formarse más adelante en la historia de la placa. Muchas de estas placas causan síndromes estables como angina de pecho inducida por demanda o claudicación intermitente en las extremidades. En la circulación coronaria y otras circulaciones, incluso la oclusión vascular total por un ateroma no conduce invariablemente a un infarto. El estímulo hipóxico de episodios repetidos de isquemia induce característicamente la formación de vasos colaterales en el miocardio, mitigando las consecuencias de una oclusión aguda de una arteria coronaria epicárdica. Por el contrario, muchas lesiones que causan síndromes ateroscleróticos agudos o inestables, particularmente en la circulación coronaria, pueden surgir de placas ateroscleróticas que no producen una estenosis limitante del flujo. Estas lesiones pueden producir sólo mínimas irregularidades luminales en los angiogramas tradicionales y, a menudo, no cumplen con los criterios tradicionales de "importancia" por arteriografía. Los trombos que surgen de estas estenosis no oclusivas pueden explicar la frecuencia de infarto de miocardio como manifestación inicial de enfermedad arterial coronaria (EAC) (en al menos un tercio de los casos) en pacientes que no informan antecedentes de angina de pecho, un síndrome generalmente causado por flujo. -estenosis limitantes.

    Inestabilidad y rotura de la placa

    Los estudios post-mortem proporcionan una visión considerable del sustrato microanatómico que subyace a la "inestabilidad" de las placas que no causan estenosis críticas. Una erosión superficial del endotelio o una rotura o fisura franca de la placa suele producir el trombo que causa episodios de angina de pecho inestable o el trombo oclusivo y relativamente persistente que causa MI agudo (fig. 30-2 B). En el caso de los ateromas carotideos, una ulceración más profunda que proporciona un nido para la formación de trombos plaquetarios puede causar ataques isquémicos cerebrales transitorios.

    La rotura de la capa fibrosa de la placa (fig. 30-2 C) permite el contacto entre los factores de coagulación en la sangre y el factor tisular altamente trombogénico expresado por las células espumosas de los macrófagos en el núcleo rico en lípidos de la placa. Si el trombo resultante no es oclusivo o es transitorio, el episodio de rotura de la placa puede no causar síntomas o puede resultar en síntomas isquémicos episódicos, como angina de reposo. Los trombos oclusivos que perduran a menudo causan infarto agudo de miocardio, en particular en ausencia de una circulación colateral bien desarrollada que irrigue el territorio afectado. Los episodios repetitivos de rotura y curación de la placa proporcionan un mecanismo probable de transición de la veta grasa a una lesión fibrosa más compleja (fig. 30-2 D). El proceso de curación en las arterias, como en las heridas de la piel, implica la formación de nueva matriz extracelular y fibrosis.

    No todos los ateromas muestran la misma propensión a romperse. Los estudios patológicos de las lesiones culpables que han causado MI agudo revelan varios rasgos característicos. Las placas que han causado trombosis fatales tienden a tener tapas fibrosas delgadas, núcleos lipídicos relativamente grandes y un alto contenido de macrófagos. Los estudios morfométricos de tales lesiones culpables muestran que en los sitios de rotura de la placa predominan los macrófagos y los linfocitos T y contienen relativamente pocas células de músculo liso. Las células que se concentran en los sitios de ruptura de la placa portan marcadores de activación inflamatoria. Además, los pacientes con aterosclerosis activa y síndromes coronarios agudos muestran signos de inflamación diseminada. Por ejemplo, las placas ateroscleróticas e incluso las células endoteliales microvasculares en sitios alejados de la lesión "culpable" de un síndrome coronario agudo pueden exhibir marcadores de activación inflamatoria.

    Los mediadores inflamatorios regulan los procesos que gobiernan la integridad de la capa fibrosa de la placa y, por lo tanto, su propensión a romperse. Por ejemplo, la citocina IFN-γ derivada de células T, que se encuentra en placas ateroscleróticas, puede inhibir el crecimiento y la síntesis de colágeno de las células del músculo liso, como se señaló anteriormente. Las citocinas derivadas de macrófagos activados y células T lesionadas pueden estimular la producción de enzimas proteolíticas que pueden degradar la matriz extracelular de la capa fibrosa de la placa. Por tanto, los mediadores inflamatorios pueden alterar la síntesis de colágeno necesaria para el mantenimiento y la reparación de la capa fibrosa y desencadenar la degradación de las macromoléculas de la matriz extracelular, procesos que debilitan la capa fibrosa de la placa y aumentan su susceptibilidad a la rotura (las denominadas placas vulnerables).En contraste con las placas con estas características de vulnerabilidad, aquellas con una matriz extracelular densa y una capa fibrosa relativamente gruesa sin núcleos sustanciales de lípidos ricos en factor tisular parecen generalmente resistentes a la rotura y es poco probable que provoquen trombosis.

    Las características de la biología de la placa ateromatosa, además de su grado de invasión luminal, influyen en las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Esta mejor comprensión de la biología de la placa proporciona información sobre las diversas formas en que la aterosclerosis puede presentarse clínicamente y las razones por las que la enfermedad puede permanecer silenciosa o estable durante períodos prolongados, marcada por complicaciones agudas en ciertos momentos. Una mayor comprensión de la aterogénesis proporciona una nueva perspectiva de los mecanismos que la relacionan con los factores de riesgo que se comentan más adelante, indica las formas en que las terapias actuales pueden mejorar los resultados y sugiere nuevos objetivos para futuras intervenciones.

    PREVENCION Y TRATAMIENTO

    EL CONCEPTO DE FACTORES DE RIESGO ATEROSCLERÓTICO

    El estudio sistemático de los factores de riesgo para la aterosclerosis surgió de una combinación de resultados experimentales, así como de estudios transversales y, en última instancia, longitudinales en humanos. El Framingham Heart Study prospectivo, basado en la comunidad, brindó un apoyo riguroso al concepto de que la hipercolesterolemia, la hipertensión y otros factores se correlacionan con el riesgo cardiovascular. Estudios observacionales similares realizados en todo el mundo reforzaron el concepto de "factores de riesgo" de enfermedad cardiovascular.

    Desde un punto de vista práctico, los factores de riesgo cardiovascular que han surgido de tales estudios se dividen en dos categorías: los modificables por el estilo de vida y / o la farmacoterapia, y los que son inmutables, como la edad y el sexo. El peso de la evidencia que respalda varios factores de riesgo es diferente. Por ejemplo, la hipercolesterolemia y la hipertensión predicen ciertamente el riesgo coronario, pero la magnitud de las contribuciones de otros factores de riesgo denominados no tradicionales, como los niveles de homocisteína, los niveles de lipoproteína (a) (Lp [a]) y la infección, sigue siendo controvertida. . Además, algunos biomarcadores que predicen el riesgo cardiovascular pueden no participar en la vía causal de la enfermedad o sus complicaciones. Por ejemplo, estudios genéticos recientes sugieren que la proteína C reactiva (PCR) no media en sí misma la aterogénesis, a pesar de su capacidad para predecir el riesgo. La Tabla 30-1 enumera los factores de riesgo reconocidos por el Panel III de Tratamiento de Adultos del Proyecto Nacional de Educación sobre el Colesterol (ATP III) actual. Las secciones posteriores considerarán algunos de estos factores de riesgo y enfoques para su modificación.

    TABLA 30-1
    PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO (EXCLUSIVO DE COLESTEROL LDL) QUE MODIFICAN LOS OBJETIVOS DE LDL


    Discusión

    Encontramos que el antagonista de CGRP administrado por vía oral, telcagepant, no tuvo ningún efecto sobre la respuesta hemodinámica de voluntarios sanos a dosis terapéuticas de NTG sublingual. Además, no se observó ningún efecto vasoconstrictor después de una dosis única de 500 mg de telcagepant en comparación con placebo. Estos hallazgos apoyan un perfil de tolerabilidad y seguridad cardiovascular más favorable de los antagonistas del receptor CGRP sobre los triptanos 10, 15.

    La investigación en animales, que sugiere un papel de CGRP en el efecto vasodilatador de NTG, nos llevó a investigar si telcagepant atenuó los cambios vasculares inducidos por NTG en sujetos sanos 23. La vasodilatación inducida por NTG se asocia con una liberación de CGRP endógena tanto en las arteriolas cerebrales felinas como en las aortas de las ratas 17, 37. Estos hallazgos en animales sugieren que el antagonismo de CGRP podría impedir la vasodilatación inducida por donantes de NO exógenos como NTG. En humanos, sin embargo, todavía hay mucho debate en torno a la interacción entre NO y CGRP. En los vasos de resistencia del antebrazo humano, CGRP8-37, un antagonista del receptor CGRP, no tiene ningún efecto sobre la vasodilatación inducida por el nitroprusiato de sodio donante de NO 13. Por otro lado, el mecanismo vasodilatador del propio CGRP parece estar mediado en parte por la liberación de NO en el territorio vascular del antebrazo, pero no en la piel humana 14, 38. La interacción entre NO y CGRP es, por tanto, diferente entre territorios vasculares y entre especies. Esto ilustra claramente la necesidad de técnicas sensibles mediante las cuales se puedan evaluar los efectos vasculares inducidos por fármacos de nuevos compuestos en una etapa temprana del desarrollo clínico.

    A este respecto, los análisis de ondas de pulso y las mediciones del diámetro braquial presentan técnicas muy adecuadas. Proporcionan una evaluación no invasiva y más sensible de los cambios hemodinámicos inducidos por fármacos que los obtenidos mediante mediciones oscilométricas de presión arterial más convencionales 25, 26. Además, el efecto de NTG sobre estos parámetros es bien conocido. Oliver et al. realizaron un estudio en el que establecieron la relación de dosis de NTG sublingual con cambios en BAD y AIx radial y aórtico en hombres sanos 28. El cambio en la frecuencia cardíaca, presión arterial diastólica braquial, AIx aórtico y radial y BAD después de 0.4 mg de NTG en nuestro estudio están en gran parte de acuerdo con sus datos.

    Dados los resultados, llegamos a la conclusión de que telcagepant no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la disminución del AIx aórtico después de una dosis terapéutica única de NTG en hombres sanos. Es importante destacar que estos datos apoyan la conclusión de que NTG sigue siendo un tratamiento eficaz para la isquemia en el contexto de la terapia telcagepant. Esto es crucial ya que uno de los mecanismos de acción más importantes de la NTG para aliviar la angina es reducir la poscarga del corazón, que se refleja adecuadamente en la disminución de la AIx aórtica 39. De manera más general, este hallazgo indica que el tratamiento con un potente antagonista del receptor de CGRP no interfiere con el efecto farmacológico de NTG, descartando así un papel de CGRP en la vasodilatación inducida por NTG.

    El análisis del BAD permite una evaluación en línea de los efectos vasoactivos de un fármaco en la arteria braquial 25. Nunca se ha determinado si el efecto de un fármaco sobre el BAD refleja el comportamiento de la arteria coronaria y requeriría la adquisición simultánea de mediciones de ultrasonido arterial periférico y angiografía coronaria invasiva. No obstante, es de interés que estudios previos hayan relacionado el deterioro de la respuesta de la arteria braquial a la NTG con la enfermedad de las arterias coronarias, sugiriendo similitudes entre ambos territorios vasculares 40. Los resultados obtenidos en el presente estudio indican que telcagepant no tiene un efecto significativo sobre la vasodilatación braquial inducida por una dosis única de NTG en hombres sanos.

    Recientemente se demostró, tanto en un estudio de fase II de búsqueda de dosis como en un estudio de fase III confirmatorio, que una dosis de 300 mg de telcagepant tiene una eficacia comparable a la de los triptanos para el tratamiento de la migraña aguda 10, 41. La dosis clínica anticipada de telcagepant (en relación con la formulación utilizada en este estudio) es una dosis única de 300 mg, con una segunda dosis opcional de 300 mg 2 h más tarde, si es necesario. Una sola dosis de 500 mg, como se usa en este estudio, logra exposiciones farmacocinéticas similares a dosis de 2 × 300 mg, administradas con 2 horas de diferencia.

    Estamos seguros de que la dosis única de 500 mg de telcagepant bloquea adecuadamente el receptor CGRP periférico en hombres sanos según un estudio anterior realizado por nuestro grupo en el que utilizamos aplicaciones tópicas de capsaicina para provocar la liberación de CGRP en la piel humana y evaluamos el aumento de sangre dérmica. flujo (DBF) utilizando láser Doppler. Telcagepant inhibió el aumento de DBF después de la aplicación de capsaicina y el análisis posterior de la relación farmacocinética / farmacodinámica sugirió que telcagepant activa el receptor CGRP con un EC90 de aproximadamente 900 n m 42. La curva de concentración-respuesta por encima de 900 nM era relativamente plana, lo que indica que en o por encima de esta concentración plasmática, telcagepant bloquea al máximo el receptor CGRP periférico en hombres sanos. En el estudio de capsaicina, se utilizó una formulación temprana de telcagepant que tenía una biodisponibilidad más baja que la formulación utilizada en este ensayo. Se estima que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en este estudio son aproximadamente de dos a cuatro veces superiores a 900 nm y, por lo tanto, confiamos en que se logró un bloqueo adecuado del receptor periférico CGRP 10, 43.

    A pesar del uso de una dosis clínica alta en el presente estudio (es decir, 500 mg), telcagepant solo (antes del tratamiento con NTG) no ejerció ningún efecto cardiovascular no deseado ni en la circulación periférica ni en la central de los hombres sanos. El AIx radial fue marginalmente menor cuando se administró telcagepant en comparación con placebo (PAG= 0,040), que se debe principalmente a una diferencia inexplicable en los valores anteriores a la dosis y, por lo tanto, simplemente refleja la variabilidad normal de la medición. Nuestras observaciones están de acuerdo con los hallazgos de Petersen et al. quienes informaron la ausencia de efecto de olcegepant (un antagonista del receptor CGRP distinto) sobre el flujo sanguíneo cerebral, el diámetro de las arterias temporal y radial y las mediciones oscilométricas de la presión arterial 15. Estos datos sugieren que aunque CGRP circula en concentraciones mensurables en la sangre en condiciones basales, no ejerce una actividad vasodilatadora homeostática en humanos en condiciones de reposo. Como consecuencia, un antagonista del receptor CGRP, a diferencia de los triptanos, parece carecer de efectos vasoconstrictores en condiciones de reposo. Además, en todos los estudios recientes, telcagepant ha sido generalmente bien tolerado y parece tener un perfil consistente con un uso seguro en pacientes con enfermedad cardiovascular 10, 43-46.

    Es necesario tener en cuenta una serie de limitaciones del presente estudio. En primer lugar, se investigaron los efectos vasculares de telcagepant en hombres sanos. Aunque se ha demostrado que el CGRP juega un papel en el preacondicionamiento isquémico en ratas y se cree que media los efectos cardioprotectores del preacondicionamiento inducido por NTG en conejos, no hubo evidencia de un papel importante del CGRP en la regulación del flujo sanguíneo isquémico en perros 47-49 . Debido a estas diferencias entre especies y la falta de estudios en humanos, estudios adicionales pueden ser útiles en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida 23. En un primer estudio en pacientes con enfermedad cardiovascular estable, telcagepant no pareció exacerbar la isquemia espontánea 50. Sin embargo, este estudio se realizó en condiciones de reposo estandarizadas, mientras que el efecto del antagonismo de CGRP en pacientes cardiovasculares podría ser bastante diferente durante las actividades diarias normales o el ejercicio. En segundo lugar, los efectos de la presión central no se midieron de forma invasiva, sino que se calcularon mediante el uso de una función de transferencia generalizada. Esta función de transferencia ha recibido algunas críticas y no ha sido validada de manera convincente en sujetos jóvenes sanos 39. Además, la calibración de la forma de la onda de presión periférica mediante el uso de PAS y PAD braquial podría alterar aún más la predicción de la presión arterial aórtica 32. Sin embargo, en este estudio, el uso de AIx radial y AIx aórtico arroja las mismas conclusiones, lo que confirma que la forma de onda de presión radial no transformada proporciona información similar sobre el aumento de la onda de presión que la PWF aórtica. En tercer lugar, el presente estudio no se realizó en pacientes con migraña, la futura población de pacientes de telcagepant. Esto podría ser relevante ya que se sabe que los pacientes con migraña tienen alteraciones en la función arterial en comparación con voluntarios sanos 51.

    En resumen, este estudio muestra que telcagepant, a una dosis clínica alta para el tratamiento de la migraña, no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los cambios hemodinámicos inducidos por NTG en voluntarios varones sanos. Tampoco hubo un efecto vasoconstrictor medible de telcagepant como tal en el lecho vascular central y periférico. Estos resultados apoyan el perfil de seguridad cardiovascular favorable de los antagonistas del receptor de CGRP e indican que CGRP no está involucrado en la vasodilatación inducida por NTG en humanos.


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