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¿Existe un conectoma completo de una minicolumna cortical?


Sé que hay proyectos que intentan mapear la conectividad cerebral. Dado que una microcolumna cortical tiene solo alrededor de cien neuronas, me pregunto si hay un conjunto de datos disponible con la conectividad completa de una sola minicolumna del neocórtex. No tiene por qué ser humano.

Ya hice esta pregunta sobre el intercambio de pilas de ciencia cognitiva, pero no parece estar sucediendo.


Quizás el primer lugar para buscar sería el Allen Brain Atlas (para ratones, este es un artículo al respecto), y también [este artículo]. (Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4169118 /)


Mapeo del conectoma en el cerebro de los mamíferos: un enfoque novedoso mediante la bioingeniería de vectores específicos de neuroglía

El conectoma es el mapa completo del cerebro representado por el diagrama de cableado del conjunto completo de neuroglía y sinapsis dentro de todo el cerebro de un organismo. Se han realizado con éxito algunos esfuerzos científicos recientes para visualizar dicho mapa a nivel de red neuroglial, sin embargo, nunca se ha dilucidado capturarlo como una unidad de todo el cerebro. Además, para derivar la relación estructura-función de diferentes regiones del cerebro en respuesta a un estímulo definido, es necesario dilucidar el conectoma a nivel de conjunto neuroglial único después de que el cerebro se desafía con la función de memoria conocida. Esto necesita desarrollar enfoques moleculares para etiquetar las actividades neurogliales en respuesta a una función cerebral condicionada. Tales enfoques de uso de etiquetas moleculares específicas se han intentado para visualizar eventos específicos de neuronas y glía de forma independiente en respuesta a una función de memoria, sin embargo, no pudieron etiquetar el conectoma en conjunto a nivel de conjunto de neuroglía único. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos métodos para mapear todo el conectoma hasta una sola precisión y resolución neuroglial, con el propósito de etiquetar una región cerebral específica responsable de ejecutar un proceso especial de formación de memoria. El presente artículo hipotético tiene como objetivo proponer un método molecular novedoso para generar el conectoma estructural a nivel neuroglial en el cerebro de ratones. En este documento, proponemos etiquetar todo el conectoma con precisión de neuroglía mediante la generación de ratones transgénicos mediante la transposición y recombinación de nuevos "vectores específicos de neuroglía" (NGV: específicos de neuronas excitadoras, neuronas inhibidoras y células gliales) modificados genéticamente ". Transcriptional / Translational Messenger (TM: específico para metaloproteinasas, MMP-9) junto con etiquetas de proteínas de diferentes colores, seguidas de Clarity. Aquí, los NGV se traducirán a través de promotores específicos de Neuro-glia, mientras que los TM se traducirán a través de MMP endógenas. 9 en todas las células neurogliales. La viabilidad de todas las construcciones se verificará en cultivo cortical / hipocampal induciéndolas a experimentar potenciación a largo plazo inducida químicamente (cLTP) después de la visualización de un patrón de color diferente. Esto se confirmará adicionalmente mediante Immunostaning, Análisis de Western Blot y RT-PCR. Además, en este enfoque, se puede descifrar la dinámica de los eventos moleculares y celulares asociados con MMP-9 sereto me monitoreando el tráfico de la proteína MMP-9 endógena etiquetada después de la estimulación neuronal por cLTP in vitro. Sin embargo, para visualizar el conectoma completo, los ratones transgénicos adultos serán desafiados con pruebas de consolidación de miedo (contexto de miedo y señal contextual) seguidas de microscopía de hoja de luz acoplada con Clarity para analizar el conjunto de neuroglía después de imágenes de todo el cerebro.

Palabras clave: Clarity Optimized Light Sheet Microscopy Connectome Learning and Memory Matrix Metaloproteinasa Neuro-Glia Vectores específicos Transcriptional Messenger Translational Messenger.

Copyright © 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Declaracion de conflicto de interes

Declaración de competencia de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.


Mapeo del conectoma en el cerebro de los mamíferos: un enfoque novedoso mediante la bioingeniería de vectores específicos de neuroglía

El conectoma es el mapa completo del cerebro representado por el diagrama de cableado del conjunto completo de neuroglía y sinapsis dentro de todo el cerebro de un organismo. Algunos esfuerzos científicos recientes se han realizado con éxito para visualizar dicho mapa a nivel de red neuroglial, sin embargo, nunca se ha dilucidado capturarlo como una unidad de todo el cerebro. Además, para derivar la relación estructura-función de diferentes regiones del cerebro en respuesta a un estímulo definido, es necesario dilucidar el conectoma a nivel de conjunto neuroglial único después de que el cerebro se desafía con la función de memoria conocida. Esto necesita desarrollar enfoques moleculares para etiquetar las actividades neurogliales en respuesta a una función cerebral condicionada. Tales enfoques de uso de etiquetas moleculares específicas se han intentado para visualizar eventos específicos de neuronas y glía de forma independiente en respuesta a una función de memoria, sin embargo, no pudieron etiquetar el conectoma en conjunto a nivel de conjunto de neuroglía único. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos métodos para mapear todo el conectoma hasta una sola precisión y resolución neuroglial, con el propósito de etiquetar una región cerebral específica responsable de ejecutar un proceso especial de formación de memoria. El presente artículo hipotético tiene como objetivo proponer un método molecular novedoso para generar el conectoma estructural a nivel neuroglial en el cerebro de ratones. En este documento, proponemos etiquetar todo el conectoma con precisión de neuroglía mediante la generación de ratones transgénicos mediante la transposición y recombinación de nuevos "vectores específicos de neuroglía" (NGV: específicos de neuronas excitadoras, neuronas inhibidoras y células gliales) modificados genéticamente ". Transcriptional / Translational Messenger (TM: específico para metaloproteinasas, MMP-9) junto con etiquetas de proteínas de diferentes colores, seguidas de Clarity. Aquí, los NGV se traducirán a través de promotores específicos de Neuro-glia, mientras que las TM se traducirán a través de MMP endógenas. 9 en todas las células neurogliales. La viabilidad de todas las construcciones se verificará en el cultivo cortical / hipocampal induciéndolas a sufrir una potenciación a largo plazo inducida químicamente (cLTP) después de la visualización de un patrón de color diferente. Esto se confirmará además mediante Immunostaning, Análisis de Western Blot y RT-PCR. Además, en este enfoque, se puede descifrar la dinámica de los eventos moleculares y celulares asociados con MMP-9 sereto me monitoreando el tráfico de la proteína MMP-9 endógena etiquetada después de la estimulación neuronal por cLTP in vitro. Sin embargo, para visualizar el conectoma completo, los ratones transgénicos adultos serán desafiados con pruebas de consolidación de miedo (contexto de miedo y señal contextual) seguidas de microscopía de hoja de luz acoplada con Clarity para analizar el conjunto de neuroglía después de imágenes de todo el cerebro.

Palabras clave: Clarity Optimized Light Sheet Microscopy Connectome Learning and Memory Matrix Metaloproteinasa Neuro-Glia Vectores específicos Transcriptional Messenger Translational Messenger.

Copyright © 2020 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Declaracion de conflicto de interes

Declaración de competencia de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.


Connectome? No tan rapido.

Blogger destacado de la semana de AS Seed, he escrito un artículo breve sobre el Proyecto Human Connectome, en respuesta a una noticia en el sitio web de la revista, titulada Mapeo de las carreteras del cerebro, de Azeen Ghorayshi.

Hace varias semanas, los Institutos Nacionales de Salud anunciaron el Proyecto Human Connectome, una ambiciosa iniciativa de cinco años de $ 30 millones, que tiene como objetivo mapear la conectividad del cerebro humano.

¿Es esto factible? En resumen, la respuesta es no. La idea de que se pueda lograr un mapa de conectividad completo de todo el cerebro en cinco años no es realista, y producir un mapa a microescala a nivel de neuronas y sinapsis individuales dentro de ese marco de tiempo es imposible.

Para averiguar por qué creo que no se logrará un mapa de conectividad cerebral completo en cinco años, continúe leyendo en el sitio web de la revista Seed. Cualquier comentario, sobre cualquiera de los artículos o sobre el proyecto del conectoma en sí, debe publicarse aquí.

Más como esto

Muy bien.
Mirando el campo de la neurociencia como un aficionado, todavía estoy desconcertado por la lenta velocidad del progreso. En la época dorada de la cibernética, cuando Lem leyó McCullough-Pitts y Shannon, los pioneros pensaron que los cerebros electrónicos pronto estarían en todas partes. Su optimismo estaba bien fundado en los avances recientes en matemáticas, ingeniería eléctrica y biología / bioquímica. Y, sin embargo, más de medio siglo después, más de cincuenta años después de la hipótesis de Mountcastle, todavía no somos capaces de construir cerebros artificiales.
Esto me parece extraño. Incómodamente extraño.
Por un lado, se sabe mucho sobre las neuronas individuales, su comportamiento y sus conexiones hasta el nivel de la bioquímica / genética. Pero no entendemos la función de una sola columna cortical. El proyecto del cerebro azul es un proyecto bastante desesperado, un esfuerzo heroico para romper el estancamiento.

Tema realmente muy interesante. Si es posible, por favor más información. Este es uno de los mejores blogs que leí, sí.

Gracias por el artículo, Mo. Proyecto realmente interesante. Incluso un mapa aproximado de conexión puede ayudar a los científicos a desentrañar los mecanismos detrás de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas, entonces, ¿por qué apuntar a la conciencia de inmediato?

El comentarista que sugirió que la conciencia no puede ser un objeto de estudio científico es refutado por el hecho de que es un objeto de estudios científicos perfectamente legítimos y geniales (por ejemplo, estudios de rivalidad).

Por otro lado, sugerir que la metáfora de los "borradores múltiples" de Dennett explica la conciencia es una clara exageración. La ciencia de la conciencia es un brote verde frágil, que acaba de liberarse de su reputación de ciencia marginal. La conciencia es demasiado interesante para dejarla en manos de los filósofos.

No puedo resistirme a mencionar que actualmente estoy escribiendo una serie de publicaciones sobre la biología / psicología de la conciencia, el TOC está aquí.

El comentarista que sugirió que la conciencia no puede ser un objeto de estudio científico es refutado por el hecho de que es un objeto de estudios científicos perfectamente legítimos y geniales (por ejemplo, estudios de rivalidad).

Por otro lado, sugerir que la metáfora de los "borradores múltiples" de Dennett explica la conciencia es una clara exageración. La ciencia de la conciencia es un brote verde frágil, que acaba de liberarse de su reputación de ciencia marginal. La conciencia es demasiado interesante para dejarla en manos de los filósofos.

No puedo resistirme a mencionar que actualmente estoy escribiendo una serie de publicaciones sobre la biología / psicología de la conciencia, el TOC está aquí.

Nate: No soy yo el que hace afirmaciones audaces aquí. No soy yo quien cree que un conectoma completo y completo conducirá al secreto de la conciencia dentro de 15 años.

No quise decir que la conciencia * es * un montón de configuraciones de conectividad. Pero ciertamente implicaría esto, como mínimo, porque los patrones de actividad asociados con esa secuencia de configuraciones son los correlatos neuronales de la conciencia.

Dudo que alguna vez entendamos completamente cómo surge la conciencia

1231 el tema posiblemente más profundo de la neurociencia, la conciencia, no tiene mucho que ver con la plasticidad y todo que ver con las conexiones en un cerebro. El secreto de la conciencia estará en ese diagrama de cableado.
¿Cómo podrías saber eso?

Parte del problema es que no existe el "conectoma". El STG que menciona Bjorn es un ejemplo perfecto. Independientemente de la conectividad anatómica, es decir, los patrones de conexiones sinápticas morfológicas, hay tanta plasticidad funcional que el conectoma anatómico no le dice casi nada de relevancia funcional.

Probablemente no en 5 años. Pero incluso si, solo sería un paso. Un paso grande y valioso, fíjate, pero mira a los C. elegans y a las personas estomatogástricas: han tenido sus conectomas desde hace bastante tiempo (década de 1990) y todavía no entienden completamente cómo funciona todo.

Parte del problema es que no existe el "conectoma". El STG que menciona Bjorn es un ejemplo perfecto. Independientemente de la conectividad anatómica, es decir, los patrones de conexiones sinápticas morfológicas, hay tanta plasticidad funcional que el conectoma anatómico no le dice casi nada de relevancia funcional.

Mi amigo acaba de conseguir un trabajo en Alemania tratando de que esto funcione para ratones con este tipo. Me imagino que se hará en 5 años. Los humanos probablemente pasarían otros 5 o 10 años después de eso, aunque podría requerir una cantidad ridícula de almacenamiento, como mi amigo ya mencionó que se trata de petabytes de datos para ratones.

Además, hay esto en el artículo: "Sin duda, un mapa de conectividad de todo el cerebro será útil para los investigadores una vez que finalmente se complete. Pero lo que dicho mapa puede decirnos sobre cómo funciona realmente el cerebro es probable que sea limitado. Esto es porque el conectoma aparentemente ignora el fenómeno de la neuroplasticidad ".

Simplemente no estoy de acuerdo. No porque la neuroplasticidad no sea importante, sino porque el tema posiblemente más profundo de la neurociencia, la conciencia, no tiene mucho que ver con la plasticidad y todo que ver con las conexiones en un cerebro. El secreto de la conciencia estará en ese diagrama de cableado, aunque se necesitará otra década para encontrarlo.

"Las neuronas pueden generar nuevas conexiones a los pocos minutos de un estímulo dado".

Eso me pareció interesante. Tenía la impresión de que la plasticidad dependiente del estímulo es principalmente el fortalecimiento y el debilitamiento de las conexiones sinápticas como en las reglas de aprendizaje hebbianas, ya que, afaik, comenzamos con más sinapsis de las que necesitamos y ganamos función mediante la poda de las que no son necesarias y la sintonía de la fuerza sináptica.

Si las neuronas, a lo largo de la vida, brotan nuevas conexiones en respuesta a los estímulos, lo que guía a los axones para facilitar una respuesta óptima al tipo de estímulos presentados. Tenía la impresión de que la guía axonal funcionaba principalmente a través de la quimiotaxis a lo largo de las estructuras gliales en desarrollo. Supongo que mi pregunta principal es: ¿Cómo se conectarían los nuevos axones para aumentar la funcionalidad a la luz de lo anterior?

En una nota al margen, estoy completamente de acuerdo con los puntos que hace: la plasticidad y las contribuciones gliales parecen esenciales para comprender la función cerebral, y no veo cómo deberíamos tener la tecnología para hacer un conectoma humano suficientemente detallado.

Además, me pregunto qué opinas de estas publicaciones sobre conectomas:

* Hagmann P, Kurant M, Gigandet X, Thiran P, Wedeen VJ, Meuli R, Thiran JP (2007) Mapeo de redes estructurales de todo el cerebro humano con resonancia magnética de difusión. PLoS ONE 2, e597.

* Hagmann P, Cammoun L, Gigandet X, Meuli R, Honey CJ, Wedeen VJ, Sporns O (2008) Mapeo del núcleo estructural de la corteza cerebral humana. PLoS Biology 6, e159.

Gracias por editar en los enlaces. Olvidé eso. bien, para ser honesto, era un vago. Perdón.

KevinH, ¿dices 10-15 años para el conectoma y 10 años después para resolver el problema de la conciencia?

La conciencia es mucho más complicada que la suma de conexiones en el cerebro, más como una secuencia continua de configuraciones transitorias de conectividad de todo el cerebro, cada una de las cuales dura solo milésimas de segundo.

Realmente dudo que encontremos el secreto de la conciencia tan rápido, pero el tiempo lo dirá.

MPhil: Brotar nuevas conexiones no implica la guía de axones. Se refiere a la formación de espinas dendríticas, las diminutas proyecciones bulbosas en las que tiene lugar gran parte de la señalización sináptica. Las vías pueden fortalecerse mediante la adición de nuevas espinas (aumentando el número de sinapsis en la vía) y debilitadas por su eliminación (lo que disminuye el número de sinapsis).

Sí, fue muy perezoso no agregar enlaces. Lo hice porque todos los artículos están disponibles gratuitamente: dos en revistas de acceso abierto y el tercero en PDF. Todos son artículos clave, supongo, en el campo emergente de la conectómica. También está este artículo de 2005 de Sporns et al, en el que se introdujo por primera vez el término "conectoma" (también de acceso abierto), y aquí hay una publicación antigua sobre un mapa topológico de alta resolución del cerebro humano.

#4
El tema posiblemente más profundo de la neurociencia, la conciencia, no tiene mucho que ver con la plasticidad y todo que ver con las conexiones en un cerebro. El secreto de la conciencia estará en ese diagrama de cableado

¿Cómo podrías saber eso?

#7
La conciencia es mucho más complicada que la suma de conexiones en el cerebro, más como una secuencia continua de configuraciones transitorias de conectividad de todo el cerebro, cada una de las cuales dura solo milésimas de segundo.

(Sin saber primero qué es la conciencia, que, por supuesto, no sabemos).

Nigel: Por supuesto que no sé qué es la conciencia, pero creo que es más probable que involucre configuraciones de conectividad transitorias que ser simplemente la suma de conexiones.

Mo: Independientemente de lo que "pienses", la conciencia es lo que te falta para tus suposiciones, es una prueba definitiva para respaldar tus atrevidas afirmaciones. Si la conciencia fuera tan fácilmente explicada como configuraciones de conectividad transitorias simples (que por supuesto no son ni de lejos simples), entonces permítanme hacer una pregunta o dos.

1. Si resultan ser configuraciones de conectividad transitorias, ¿cuál de ellas explica lo que es "esencialmente" la conciencia? ¿Pueden las corrientes bioeléctricas simples y la neuroconectividad mostrarse de manera veraz y honesta como una imagen o incluso un mapa interactivo mostrado en tiempo real, y señalado y dicho con alguna certeza real: "Esto es lo que es la conciencia humana"?

2. ¿Es la conciencia humana reducible a un solo conjunto de configuraciones de conectividad? Porque decir que se trata de más de un conjunto de configuraciones de conectividad hace que uno se pregunte exactamente cuál de las numerosas configuraciones tiene que ver realmente con la conciencia y cuáles son simplemente reflejos, si de hecho ES un conjunto único de ellas, entonces, usted ' Estamos viendo un conjunto de funciones de conectividad que es increíblemente complejo y que nunca podría mapearse o descubrirse.

Creo que este artículo es un objetivo ambicioso, pero en última instancia, tendrá un uso limitado en relación con la conciencia real. Incluso si se hizo la afirmación de que "esto representa la conciencia humana", siempre habrá escépticos como Nigel arriba que siempre podrán preguntar "¿Cómo es posible que sepa eso?" y tendrán razón para preguntar. Además, no hay respuesta que nadie pueda dar que satisfaga la pregunta. No podías saber eso. No importa cuánta prueba "científica" dé, la conciencia probablemente caerá en esas grietas entre la certeza y el cuestionamiento. Muy bien PODRÍA ser como usted dice. Pero incluso si ES como usted dice, nunca podría saber con certeza real si lo fue o no.

Nate: No soy yo el que hace afirmaciones audaces aquí. No soy yo quien cree que un conectoma completo y completo conducirá al secreto de la conciencia dentro de 15 años.

No quise decir que la conciencia * es * un montón de configuraciones de conectividad. Pero ciertamente implicaría esto, como mínimo, porque los patrones de actividad asociados con esa secuencia de configuraciones son los correlatos neuronales de la conciencia.

Dudo que alguna vez entendamos completamente cómo surge la conciencia.

"Pero ciertamente implicaría esto, como mínimo, porque los patrones de actividad asociados con esa secuencia de configuraciones son los correlatos neuronales de la conciencia".

Esta es una afirmación que no se puede demostrar y, por lo tanto, me resulta difícil estar tan seguro como usted al respecto. Si bien también estoy de acuerdo en que es probable que sea cierto, al menos hasta cierto punto, realmente no hay una manera de sumergirse en la "subjetividad privada" de una persona para comprender cómo su conciencia está reaccionando o interpretando o entendiendo, o sintiendo, o. ect. Entonces, incluso si juega un papel, ¿qué papel y cómo se relaciona ese papel con la conciencia? Citaré una fuente inteligente para responder a estas preguntas.

"Dudo que alguna vez entendamos completamente cómo surge la conciencia". -Mes

En otras palabras, estoy de acuerdo. y estar en desacuerdo al mismo tiempo, pero no con su principio, más con su certeza sobre el principio.

El modelo de borradores múltiples que ha presentado Dennett (y más recientemente ha descrito en términos de "fama" o "influencia" entre los trenes neuronales) parece explicar prácticamente todo lo que hay que explicar en lo que respecta a la conciencia (una vez que se prescinde de el tipo de tonterías incoherentes como los inefables qualia y zombies que se encuentran en la literatura sobre filosofía de la mente). No puedo imaginar por qué alguien piensa que mirar un conectoma durante 10 o 100 años revelará algún "secreto" de conciencia o qué forma creen que tomará ese secreto. Eso implica un error de categoría, al igual que los físicos que buscan la conciencia en los fenómenos cuánticos dentro de los microtúbulos.

los correlatos neuronales de la conciencia

Buscar eso es como buscar los correlatos neuronales del centro de masa del cerebro. O buscando la firma molecular de la superficie del océano. Pero, por supuesto, lo especial de las moléculas de agua que forman la superficie del océano no es químico.

realmente no hay manera de sumergirse en la "subjetividad privada" de una persona para comprender cómo su conciencia está reaccionando o interpretando o entendiendo, o sintiendo, o. ect.

Esto es una tontería ignorante. Podemos hacer inferencias confiables sobre tales cosas, al igual que hacemos inferencias sobre lo que sucede dentro de las estrellas, o lo que sucedió microsegundos después del Big Bang, o quién mató a Lincoln aunque ninguno de nosotros estuviéramos allí. El método científico y empírico para hacer tales inferencias sobre los fenómenos mentales se llama heterofenomenología.

Pero incluso si ES como usted dice, nunca podría saber con certeza real si lo fue o no.

Esta es una obviedad epistemológica, ciertamente sobre cuestiones empíricas, y no dice nada interesante.

"Podemos hacer inferencias confiables sobre tales cosas, al igual que hacemos inferencias sobre lo que sucede dentro de las estrellas, o lo que sucedió microsegundos después del Big Bang, o quién mató a Lincoln aunque ninguno de nosotros estaba allí".

Y para mí esto es completamente incoherente. ¿Qué es una inferencia "confiable"? Supongo (otra inferencia) que se está refiriendo a evidencia empírica basada en un descubrimiento científico que se ha repetido al menos "suficientes" veces para hacernos vivir bajo la creencia de que "tal y tal" ocurre.

Dime, ¿qué evidencia tenemos de que la conciencia existe, o que cada uno de nosotros individualmente tiene una diferente? La gente ha hecho inferencias similares basadas en la física newtoniana, que resultaron no ser exactamente correctas. y la teoría del flogisto, que AHORA sabemos que no tiene sentido, pero que cuando era popular se consideraba una verdad innegable. La gente pensó que la tierra era plana durante cientos de años e infirió cosas de eso. Lo que está afirmando es que esas inferencias fueron y son tan precisas, convincentes y verdaderas como cualquier otra inferencia hecha a partir de la ciencia a lo largo de la historia de la ciencia. Eso es simplemente una tontería.

Al igual que el flogisto, usted afirma que ser cuidadoso con lo que digo sobre la experiencia subjetiva es una absoluta tontería, pero yo digo que puede decir lo que quiera sobre mis afirmaciones, pero aquí está la prueba que le presento de que no pudo hacer un comentario. inferencia correcta sobre mi experiencia subjetiva. Basándome en los párrafos anteriores, creo que desde mi propia experiencia subjetiva, una persona que piensa que un hombre como Dennett tiene la totalidad de la conciencia explicada o explicada de alguna manera debe, por lo tanto, significar que me está pagando a. cumplido. diciendo que digo tonterías incoherentes porque lo que digo no se alinea con lo que tiendes a querer inferir sobre el mundo.

Ahora, la explicación aquí es que (una vez más) infiero de su tono anterior que en realidad estaba tratando de decir que lo que había dicho anteriormente merecía ser cortado en pedazos y era tan inútil que solo valía la pena la atención prestada para golpear y lo despido llorando, pero de hecho, lo tomo como un cumplido basado en otras inferencias. Entonces, ¿quién de nosotros hizo la inferencia correcta? ¿Cuáles, si alguno de ellos, son "fiables" y quién decide que son fiables? ¿Hay un experto al que nos referimos en tales cosas? Porque tengo que decirles, eso parece como comprar un paradigma por el bien del paradigma y defenderlo vigorosamente como si fuera una verdad a priori, cuando de hecho hay mucha evidencia pasada que sugiere que los paradigmas, aunque perfectamente útiles, ciertamente tienden a no estar del todo bien. (Teoría de la gravedad, física newtoniana, flogisto, la tierra es plana, el sol gira alrededor de la tierra, etc.) No dar crédito a afirmaciones coherentes como la mía anterior no es mejor que simplemente decir que no las entiende y que pagará no importa.

Muy bien.
Mirando el campo de la neurociencia como un aficionado, todavía estoy desconcertado por la lenta velocidad del progreso. En la época dorada de la cibernética, cuando Lem leyó McCullough-Pitts y Shannon, los pioneros pensaron que los cerebros electrónicos pronto estarían en todas partes. Su optimismo estaba bien fundado en los avances recientes en matemáticas, ingeniería eléctrica y biología / bioquímica. Y, sin embargo, más de medio siglo después, más de cincuenta años después de la hipótesis de Mountcastle, todavía no somos capaces de construir cerebros artificiales.
Esto me parece extraño. Incómodamente extraño.
Por un lado, se sabe mucho sobre las neuronas individuales, su comportamiento y sus conexiones hasta el nivel de la bioquímica / genética. Pero no entendemos la función de una sola columna cortical o ganglio. No en un caracol, ni en una rata, ni en un humano.
El proyecto del cerebro azul es un proyecto bastante desesperado, un esfuerzo heroico para romper el estancamiento.

La conectividad en lo grande, un tiempo de desarrollo diferente y el tamaño distinguen al cerebro humano de los de otros mamíferos. Me interesan más los animales pequeños :-)

Gracias por el artículo, Mo. Proyecto realmente interesante. Incluso un mapa aproximado de conexión puede ayudar a los científicos a desentrañar los mecanismos detrás de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas, entonces, ¿por qué apuntar a la conciencia de inmediato?

Interesante intercambio. Tres pensamientos:

1. ¿Qué nivel de detalle es adecuado para un mapa?
Soy un poco más optimista sobre el proyecto de conectómica (aunque desprecio el nombre "conectómica"). Seguro, se omitirán algunos detalles. Eso es cierto para cualquier mapa. Mi mapa de Durham, Carolina del Norte, deja fuera a Spunky, el perro en el 21 de Main Street que ladra cuando pasa el cartero. Eso no significa que mi mapa esté incompleto en un sentido interesante. El mapa es tan completo como pretendían los autores.

El mapa de conectividad sináptica tiene un factor de desorden adicional al que se alude en el artículo original, en el sentido de que los cerebros (y las conexiones sinápticas) deben describirse estadísticamente. Por un lado, existe una variabilidad en la ubicación y el tamaño de las áreas del cerebro entre los sujetos. Además, la probabilidad de que una neurona se conecte a otra neurona no se puede predecir con perfecta precisión, por lo que las descripciones de las conexiones sinápticas son típicamente probabilísticas. Por ejemplo, normalmente verá afirmaciones como "Existe una probabilidad de 0,10 de que una neurona en la capa IV V1 haga sinapsis con una neurona de la capa V que está a 50 micrones de distancia".

Una descripción estadística no es inválida ni necesariamente incompleta. Una descripción estadística de la conectividad sináptica, en un cierto nivel objetivo de organización, es lo que deberíamos contar como un mapa "completo".

La iniciativa no tiene como objetivo la reconstrucción de cada conexión sináptica entre cada neurona en el cerebro humano, sino un mapa de un nivel mucho más alto, algo factible utilizando MRI y señales eléctricas amigables con los humanos como EEG. Debido a que los organizadores del proyecto del conectoma parecen razonables en el nivel de detalle que esperan incluir, es probable que tengan éxito. De alguna manera, tienen la garantía de tener éxito, ya que en cinco años solo pueden decir que obtuvieron la cantidad de detalles que buscaban :).

2. La organización sináptica es necesaria, no suficiente
Supongamos que tienen éxito. Como ya señaló Björn Brembs, el diagrama de cableado de un cerebro no es suficiente para comprender cómo funciona la cosa.

Hace un par de años, en una entrada sobre conectómica, escribí: "Tener un diagrama de circuito de un trozo de tejido no es suficiente para reconstruir su arquitectura funcional. La anatomía no te dice las propiedades biofísicas de las neuronas individuales y las sinapsis, y las propiedades de la red pueden verse dramáticamente influenciadas por el medio neuromodulador en el que se bañan los circuitos. Sin embargo, en última instancia, queremos unir las historias anatómicas y funcionales detalladas, y este trabajo es un paso prometedor en esa dirección ".

En resumen, comprender la distribución / abundancia de sinapsis es necesario pero no suficiente para descomponer funcionalmente un cerebro.

3. Existe una postura intermedia sobre la conciencia.
El comentarista que sugirió que la conciencia no puede ser un objeto de estudio científico es refutado por el hecho de que es un objeto de estudios científicos perfectamente legítimos y fríos (por ejemplo, estudios de rivalidad).

Por otro lado, sugerir que la metáfora de los "borradores múltiples" de Dennett explica la conciencia es una clara exageración. La ciencia de la conciencia es un brote verde frágil, que acaba de liberarse de su reputación de ciencia marginal. La conciencia es demasiado interesante para dejarla en manos de los filósofos.

No puedo resistirme a mencionar que actualmente estoy escribiendo una serie de publicaciones sobre la biología / psicología de la conciencia, el TOC está aquí.

Hardy Falk,
No me sorprende lo lento que vamos. Me sorprende lo rápido que va la comprensión del cerebro considerando la extrema dificultad del tema.
La gran ventaja del Blue Brain Project es la integración de conocimientos tan diferentes.
Tenemos mucha investigación en las bases moleculares de la neurociencia, pero no tanto en el campo de las concepciones. Así que este desarrollo de conectoma es un esfuerzo bien recibido y necesario.

A todos les falta el punto (s). ¿Ha leído la propuesta de los NIH? Están financiando una iniciativa de 5 años con objetivos generales, los NIH no están diciendo que los "conectomas" o cualquier otra cosa se mapeará. A una escala, obviamente, sabrá más que ahora. Olaf Sporns, Tononi y Kotter propusieron el término "conectoma" para el conjunto de datos de una descripción estructural de la red de elementos y conexiones que forman el cerebro humano -casi todo-. Y también, ¿por qué es esto tan imposible? ¿No retrocedieron todos y sus perros cuando Craig Venter saltó al mapeo del genoma? ¿Quién sabe qué están cocinando Sporns y su clan de alienas? más poder para ellos: es un marco conceptual brillante para abordar las obras de la grasa cerebral. Por cierto, se ha sugerido que la conciencia no es más que grasa cerebral caliente. Aviso: ¿qué nos dijo el mapa del genoma? nos dijo que la sospecha de que los genes no son genes es cierta.

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Modelos vitales

Philipp Haueis, Jan Slaby, en progreso en la investigación del cerebro, 2017

Abstracto

El término "conectoma" se utiliza comúnmente para describir un mapa completo de conexiones neuronales en un sistema nervioso de una especie determinada. This chapter provides a critical perspective on the role of connectomes in neuroscientific practice and asks how the connectomic approach fits into a larger context in which network thinking permeates technology, infrastructure, social life, and the economy. In the first part of this chapter, we argue that, seen from the perspective of ongoing research, the notion of connectomes as “complete descriptions” is misguided. Our argument combines Rachel Ankeny's analysis of neuroanatomical wiring diagrams as “descriptive models” with Hans-Jörg Rheinberger's notion of “epistemic objects,” i.e., targets of research that are still partially unknown. Combining these aspects we conclude that connectomes are constitutivamente epistemic objects: there just is no way to turn them into permanent and complete technical standards because the possibilities to map connection properties under different modeling assumptions are potentially inexhaustible. In the second part of the chapter, we use this understanding of connectomes as constitutively epistemic objects in order to critically assess the historical and political dimensions of current neuroscientific research. We argue that connectomics shows how the notion of the “brain as a network” has become the dominant metaphor of contemporary brain research. We further point out that this metaphor shares (potentially problematic) affinities to the form of contemporary “network societies.” We close by pointing out how the relation between connectomes and networks in society could be used in a more fruitful manner.


New Cortical Connectome Online

Kerry Grens
Feb 27, 2014

Tracers injected in the controlateral side of the mouse cortex highlight fluorescently labeled axons (green) and neurons (pink). CELL, ZINGG ET AL.

Although US and EU leadership have recently pledged millions of dollars to support the development of a comprehensive understanding of the neuronal connections throughout the brain, researchers have been toiling away at this goal for years. Most recently, a group from the University of Southern California (USC) has published a carefully constructed &ldquoconnectome,&rdquo built from the analysis of hundreds of neuronal pathways in the mouse cortex. The work appeared today (February 27) in Celda .

&ldquoThe one thing I really appreciate about this work is that it combines the large data scale with careful, manual annotation and analysis of the data,&rdquo said Pavel Osten , a neuroscientist at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) in New York, who was not involved in the project.

A number of groups, including.

To build a cortical connectome, the researchers co-injected two tracers at two non-overlapping sites in healthy mouse brains, highlighting four pathways with different colors in each brain. At each of the two injection sites, one of the tracers labeled forward-projecting axons (the anterograde tracer), while the other labeled upstream neurons (the retrograde tracer). By tracing these four pathways, “they’re getting a lot of data from one mouse,” Osten told The Scientist.

Hintiryan pointed out that connections in the mouse cortex have been studied extensively, and the results of this study largely confirm what others had previously found. “What our paper provides is how these structures cluster together . . . and form subnetworks,” she told El Científico. Following more than 300 injections into roughly 160 male mice, the team traced 240 different pathways within the cortex. Together, these revealed close to a dozen distinct networks.

Importantly, all of this work was done using standardized methods, and the results are now freely available online . “We put all our raw images online,” said Hong -W ei Dong , who led the work. “People might have different opinions to interpret the data, but because the raw data are there, they don’t have to rely on our interpretation—they can make their own.” Dong added that his team would like to have a completed map of the entire mouse brain within five years.

Having all of the data housed in one place will make it easy for researchers to investigate the connections within their region of interest. “It’s been a dream of us for a long time to merge large amounts of data in this sort of way,” said Joseph Price , a professor emeritus at Washington University in St. Louis who was not involved in the study. “They get a lot of credit for the effort of putting this large amount of data together and making it available on the web.”

Dong’s group is not the first to make a connectome database public, nor is the team’s resource the most comprehensive. The Allen Institute for Brain Science, for instance, hosts an ever-expanding public database of connectivity images captured from more than 1,300 injection sites across many regions of the mouse brain—with hundreds more to be added to the database in March. Although USC's and the Allen Institute’s projects are similar, “the scope is different,” said Hongkui Zeng , the senior director of research science at the latter. One important distinction is that the Allen Institute team is using transgenic mice to produce a cell type-specific connectome. Researchers at the Allen Institute are also using automated two-photon imaging, rather than conventional light microscopy as those at USC have done.

Still others are working toward developing an even more detailed map of the mouse brain. With “the connectome based on tracer injections, you don’t see synapses and you don’t get all the wiring across the brain because you’re averaging over many hundreds of individuals,” said Shawn Mikula , the project leader of the mouse whole-brain volumetric electron microscopy (EM) imaging group at the Max Planck Institute for Medical Research in Heidelberg, Germany. His group’s approach—imaging the brain cell by cell with EM—provides nanoscale resolution. But this is a monumental task, setting the project years behind the others.

As the community strives to have a complete understanding of the mouse brain’s neural networks, “I think the approach taken by these . . . projects are complementary to each other, all providing resources to the community,” Zeng told The Scientist.

B. Zingg et al., “Neural networks of the mouse neocortex,” Cell, 156:1096–1111, 2014.


History of brain research

450BC The Greek physician Alcmaeon concludes that the brain is the central organ for sensation and not the heart as previously believed by Pythagorian thinkers.

300BC The first detailed account of the structure of the brain is completed by the Alexandrian biologists Herophilus and Erasistratus. They back Alcmaeon's theory that the brain is the centre of human intelligence.

1027 The oldest drawing of the nervous system is traced to Cairo. Ibn al-Haytham sketched a nose and two eyes and ran hollow nerves from the latter to the brain.

1400s Leonardo da Vinci set out to discover the link between the senses and the soul by studying, and sketching, the brain of a dead ox.

1873 Italian physician Camillo Golgi develops the reazione nera, the "black reaction". The simple mixture of potassium dichromate and silver nitrate gave scientists the ability to stain, and highlight, individual brain cells.

1890s The Spaniard Santiago Rámon y Cajal adopts Golgi's method and proves the brain is a collection of individual but interconnected neurons.

1929 The EEG, electroencephalogram, is created by the Swiss inventor Hans Berger. The technique is still used diagnostically in neurology and psychiatry.

1970s Invention of magnetic resonance imaging (MRI), now used commonly for brain scans.

1970s Neuroscientists use an enzyme called horseradish peroxidase to trace neural tracts in animal brains.

1974 US scientists Edward J Hoffman and Michael E Phelps invent the positron emission tomography, whole-body scanner.

1990 Functional MRI is invented by Seiji Ogawa at Bell Laboratories in the US. The images reveal changes in blood flow in the brain over time.

2007 Jeff Lichtman at Harvard University adds fluorescence genes into growing neurons to produce spectacular multicoloured "brainbows".

Additional research: Luke Martin

This article was amended on 9 May 2012. The original referred to the beliefs of Aristotelian thinkers before Alcmaeon. This has been corrected.


Extended Broca’s Area in the Functional Connectome of Language in Adults: Combined Cortical and Subcortical Single-Subject Analysis Using fMRI and DTI Tractography

Traditional models of the human language circuitry encompass three cortical areas, Broca’s, Geschwind’s and Wernicke’s, and their connectivity through white matter fascicles. The neural connectivity deep to these cortical areas remains poorly understood, as does the macroscopic functional organization of the cortico-subcortical language circuitry. In an effort to expand current knowledge, we combined functional MRI (fMRI) and diffusion tensor imaging to explore subject-specific structural and functional macroscopic connectivity, focusing on Broca’s area. Fascicles were studied using diffusion tensor imaging fiber tracking seeded from volumes placed manually within the white matter. White matter fascicles and fMRI-derived clusters (antonym-generation task) of positive and negative blood-oxygen-level-dependent (BOLD) signal were co-registered with 3-D renderings of the brain in 12 healthy subjects. Fascicles connecting BOLD-derived clusters were analyzed within specific cortical areas: Broca’s, with the pars triangularis, the pars opercularis, and the pars orbitaris Geschwind’s and Wernicke’s the premotor cortex, the dorsal supplementary motor area, the middle temporal gyrus, the dorsal prefrontal cortex and the frontopolar region. We found a functional connectome divisible into three systems—anterior, superior and inferior—around the insula, more complex than previously thought, particularly with respect to a new extended Broca’s area. The extended Broca’s area involves two new fascicles: the operculo-premotor fascicle comprised of well-organized U-shaped fibers that connect the pars opercularis with the premotor region and (2) the triangulo-orbitaris system comprised of intermingled U-shaped fibers that connect the pars triangularis with the pars orbitaris. The findings enhance our understanding of language function.

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Brains come in different sizes. Sperm whales have the largest, weighing in at over 7 kilograms, whereas the dwarf males of a worm called Dinophilus gyrociliatus have the smallest, containing just 66 neurons (Windoffer and Westheide, 1988). Whether large or small, one feature unites all brains more than anything else: their neurons are connected to form intricate networks. This property is not seen in other organs, like the liver, kidneys or skin. Mapping networks of neurons has now become a central theme in neuroscience, as evidenced by the rise of the field of connectomics.

Producing wiring diagrams of neural networks – or connectomes – that show the specific connections between cells requires use of electron microscopy to image ultrathin slices of neural tissue. This approach has led to spectacular progress in recent years, but it can only analyse relatively small volumes. For example, a mouse brain is approximately 1 cm 3 , which is about 100,000 times larger than the volume that can currently be imaged and analysed. This is why size matters in connectomics. To date, a complete connectome has been produced for just one species, the nematode worm Caenorhabditis elegans. This wiring diagram, which was published 30 years ago, contains 302 neurons and took over a decade of effort (White et al., 1986).

Now, in eLife, Kerrianne Ryan, Zhiyuan Lu and Ian Meinertzhagen from Dalhousie University report that they have mapped the connectome of a tadpole larva of the ascidian Ciona intestinalis (Ryan et al., 2016). Adult ascidians are quite unremarkable, water-filled sacs that squirt when removed from the sea – which is why they are commonly called “sea squirts” (Figure 1A). However, their tadpole-like larvae have attracted interest ever since the Russian embryologist Alexander Kowalewsky discovered in 1867 that they have the same basic body plan as the vertebrates (i.e. animals with backbones, ranging from fish to humans Mikhailov and Gilbert, 2002). Later molecular studies confirmed that they were indeed our closest “invertebrate” relatives (Delsuc et al., 2006), and Ciona has now become an important laboratory animal in many areas of biology.

Connectome of the Ciona intestinalis tadpole larva.

(A) As adults, sea squirts like Ciona intestinalis are immobile, filter-feeding animals. The scale bar is 10 mm. (B) The tadpole-like larva of Ciona, however, can swim and has a vertebrate-like body plan with a flexible rod that runs along its back called a notochord. Ryan et al. cut a single larva into

7,000 ultrathin slices and used these to reconstruct the larval connectome. (C) The larva also has sensory organs, including a single eyespot on the right side and an organ involved in sensing gravity (called otolith) on the left. The scale bars in B and C are 100 μm. (D) The Ciona connectome shows that the larval nervous system consists of a peripheral and a central nervous system the latter includes a brain vesicle and a motor ganglion. The brain vesicle contains the photoreceptors for the eyespot, the coronet cells (which are thought to detect pressure), antenna cells (which are involved in sensing the position of the otolith), and relay neurons. The motor ganglion contains neurons that directly control the contractions of the muscles. The brain shows many asymmetries in its cellular anatomy and wiring. For example, there are more relay neurons on the left of the larvae, and the motorneurons in the motor ganglion (numbered 1–5) are connected differently on the left and right sides of the larvae (red arrows show asymmetric connections). Photographs in A, B and C are courtesy of Antonio Palladino.

With fewer than 200 neurons, the nervous system of a Ciona larva is small and comes close to the lower limits of brain size. Nevertheless, imaging and reconstructing most of the neurons in the nervous system of a single specimen required a gargantuan effort. First, Ryan et al. sliced a single larva into 7,000 sections, just tens of nanometres thick, and imaged the sections using electron microscopy (Figure 1B). The high-resolution images were then aligned and the neurons were painstakingly traced by hand. Finally, the connections for each and every neuron were identified and annotated. This resulted in the near-complete wiring diagram of the Ciona larva, representing the second connectome of any animal.

So, what can we learn from the connectome of Ciona? First, it is what is called a “small-world” network, meaning that it has highly connected local sub-networks linked together by a smaller number of long-range connections. This is similar to how the C. elegans connectome, social networks and power grids are organised (Watts and Strogatz, 1998). Overall, the 177 neurons are connected such that, on average, it only takes 2.7 steps to go from one node in the network to another.

The connectome also shows that a Ciona larva has clearly separate peripheral and central nervous systems. The peripheral nervous system contains a few sensory neurons that are in direct contact with the environment. The central nervous system consists of sensory systems containing a single eye on the right side of the head, an organ that is sensitive to gravity, and cells that are thought to sense pressure (Figure 1C). These sensory systems connect to highly interconnected relay neurons found at the back of the brain. These relay neurons in turn project to interneurons and motorneurons that are also part of the central nervous system and that eventually innervate into the larva’s muscles.

How can the connectome help us understand how the Ciona larva does what it does? Well, almost everything these creatures do involves their muscles. Even before hatching, asymmetric muscle contractions cause the larva’s tail to flick 10 times per second and help it to hatch from its egg. Tail flicks then persist after hatching and may be important for changing direction when swimming (Mast, 1921). Moreover, as a larva ages, its movements change and become driven by symmetric tail contractions that occur about 20–30 times per second. The larvae also respond to different stimuli – including light, gravity and shadows – by altering the activity of their muscles (Zega et al., 2006 McHenry and Strother, 2003) for example, young larvae will swim up against the direction of gravity (Tsuda et al., 2003). Ryan et al. have now fully mapped neuronal pathways responsible for these relatively simple behaviours, from sensory organs to muscles (Figure 1D).

Simple as these behaviours may be, they are not independent. Instead, the network allows crosstalk at different levels. This suggests that the brain may indeed integrate different stimuli but only trigger one pattern of movements at a time – which is consistent with how these larvae actually swim (Zega et al., 2006). These findings show that, even though each larva is small and anatomically simple, the underlying neural networks in its nervous system are complex and integrated.

Ryan et al. noted another intriguing feature of the Ciona connectome. Most animals studied to date display a left-right symmetry, so that for each neuron on the left, there is a counterpart on the right. However, most of the nervous system of Ciona lacks this symmetry (Figure 1D). Moreover, even those groups of neurons that are symmetric – such as the motorneurons – are connected to other cells in an asymmetric way. It is not known why the nervous system of Ciona is so strongly asymmetric, but it may have something to do with the streamlining of the ascidian body plan. Asymmetries can be found in all brains, including our own, but to a lesser extent so Ciona may provide clues on the development and function of asymmetry in brains.

los Ciona connectome holds lessons for those trying to understand how the brain works. It clearly shows that we are not done with the smallest brains yet despite having few neurons, the Ciona network is complex and we are still far from fully understanding it. More generally, it suggests that it would be wise to solve some other small brains before we tackle more complex ones. This suggestion also makes economic sense, when you consider that a single mouse connectome would roughly cost the same as 100,000 small brain connectomes. Perhaps others working in the connectomics field will be inspired by the beautiful work of Ryan, Lu and Meinertzhagen, and turn their attention to the smallest of brains first.


Toward Troubleshooting the Connectome

Throughout the history of functional morphology, the brain was less forthcoming than many other organs. The brain was particularly challenging to early researchers, who often had to resort to the study of anomalies—illness- or trauma-related morphological changes, which might be found only in single patients, or in the cadavers of said patients.

Only in such unusual circumstances did the brain seem amenable to investigations that could relate structural features to distinct functions. For example, in the mid-1800s, based on autopsy observations in a patient who was able to utter only one syllable, Paul Broca described the involvement of the inferior frontal gyrus in speech.

“The brain is unique in its complexity,” says Gregory K. Farber, Ph.D., director, Office of Technology Development and Coordination, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health. “We understand surprisingly little about basic operation in the central nervous system. Recent studies, however, have provided data of incredible quality.”

One such study is the Human Connectome Project, a multi-institutional research program that was launched in 2010 to expand knowledge about anatomical and functional connectivity in the brain. The Human Connectome Project was initiated as a five-year effort and drew on the work of two institutional consortia.

One consortium, led by Massachusetts General Hospital and the University of California at Los Angeles, used advanced magnetic resonance imaging to map fibrous connections in the brain. The other consortium, led by Washington University in St. Louis and the University of Minnesota, enrolled a population of 1,200 healthy young adults, including twins and non-twin siblings, in a study of the heritability of brain characteristics.

“The over arching focus of investigations as part of this project was on connectivity,” informs David C. Van Essen, Ph.D., a neuroscientist at Washington University. “The investigators involved realized that it would benefit the scientific community to have a broad attack on the questions of how the brain is wired and how this wiring relates to brain function and the control of behavior.”

Using a subgroup of participants in the Human Connectome Project, a recent study from Dr. Van Essen’s group addressed a conundrum that has for a long time intrigued biologists, the accurate mapping of the cerebral cortex. “What drew us into this effort,” recalls Dr. Van Essen, “was the need to understand how the brain in general and the cerebral cortex in particular is organized into distinct parcels or areas, which has been a century-old challenge in neurosciences.”

Like the cartographers of old, the scientists in the Human Connectome Project faced a daunting task. Although the cartographers were interested in geography, and the scientists were focused on the cerebral cortex, both were involved in mapping. The presence of multiple layers of organization is another commonality between the two.

“We have geographic maps that show the undulations of hills and valleys and describe the various features of the landscape,” explains Dr. Van Essen. “Overlayed on those maps are maps of political subdivisions, which include countries of varying sizes and shapes.”

To map the areas of the cerebral cortex, Dr. Van Essen and colleagues took advantage of a new methodology called multiband or multislice imaging. It provides more data per unit of time, higher quality data, and better resolution in space and time.

In the mapping study led by Dr. Van Essen, multiband imaging was used to identify 180 areas per cerebral hemisphere. Of these areas, 83 had been previously identified in postmortem studies, and 97 were completely new areas or subdivisions of known areas. “Investigators in the field have not reached a consensus as to how many areas there are in the cerebral cortex,” notes Matthew F. Glasser, Ph.D., the first author of the study and a medical student at Washington University.

“This is analogous to identifying the countries, as opposed to describing just the folding patterns, which would correspond to the mountain and valley terrain of the earth surface on geographical maps,” states Dr. Van Essen.

As part of this study, Dr. Glasser, Dr. Van Essen, and colleagues trained a machine-learning classifier to recognize the newly characterized cortical areas in new subjects, that is, subjects who did not participate in the original study. “[We showed that] investigators can relate their brain imaging results to this map, and that they can see how the results from different studies relate to each other,” asserts Dr. Glasser. The classifier was able to detect over 96% of the cortical areas in new subjects, and to correctly locate atypical topological arrangements that were present in some of the individuals examined.

“One of the most straightforward ways that this machine-learning algorithm could be useful is to help neurosurgeons who want to avoid injuries to specific brain areas that are important for certain tasks,” emphasizes Dr. Glasser.

The classifier and the parcellation map, which will be freely available to investigators, promise to provide a more sensitive tool to study the cerebral cortex and perform comparisons across individuals. “We anticipate that having better parcellation maps will help investigators explore processes during development and disease, and do so with more sensitivity and better localization,” concludes Dr. Van Essen. “This is the fundamental advance provided by our cortical parcellation.”


In this image of the brain’s left hemisphere, colors show activation patterns for people who were assigned the task of listening to stories. Active regions appear in red and yellow inactive regions, blue and green. The image, from the Human Connectome Project, is a composite of MRI scans taken from a large population of healthy young adults. [Matthew F. Glasser, Ph.D., David C. Van Essen, Ph.D., Washington University]

Atar los extremos sueltos

“In the Human Connectome Project, the biggest concerns pertain to the uniformity of its data sources,” says Dr. Farber. “The data come only from healthy young adults, and we do not understand yet how the connectome changes over the lifespan.”

If successive studies were to recruit participants belonging to different age groups, from very young to elderly individuals, it would be possible to enhance our understanding of the connectome. Such studies are already being supported by several institutions including the National Institutes of Health.

“It will give us a huge amount of information to try to see how connectivity changes over time,” explains Dr. Farber. “It will be useful and necessary because many illnesses of the central nervous system start to occur from teenage years.” Several lifespan Human Connectome Proj ects are currently underway. “These stud ies,” predicts Dr. Van Essen, “will provide treasure troves of data and information for the field to share.”

Another challenge is that many of the data sources generated as part of the connectome studies have been established using noninvasive technologies. These technologies provide macroscopic views that may lack sufficient resolution. “Within every voxel of an MRI image, there can be millions of neurons,” notes Dr. Farber.

In many biological systems, mechanistic answers have been provided only by using cellular and molecular biology approaches, which historically have been more difficult to perform in the neurosciences, particularly for studies involving the cerebral cortex.

“Many of us think that true answers would come from an intermediate stage, between imaging and molecular techniques,” comments Dr. Farber. “Although the devel opment of these intermediate-scale technologies is not there yet, this approach will almost certainly be needed to obtain a real understanding of what is going on.”


The connectome, a comprehensive map of all the neural connections in the brain, is represented by this abstract image of human brain. The image highlights just a few nodes and line segments to suggest how a connectome study may focus on selected portions of a complete wiring diagram. [Mirexon/Getty Images]

Links to Schizophrenia

“A lot of people tend to have their first episode of depression or schizophrenia during their late teenage years,” says Kirstie J. Whitaker, Ph.D., research associate in the department of psychiatry at the University of Cambridge. “We are not really sure why.”

Perturbations in several cortical areas might be involved in the pathogenesis of neuropsychiatric conditions, and interrogating the connectome emerges as a prom ising strategy to develop early diagnostic approaches and more effective therapeutic interventions.

“There are many different ways to build a connectome,” explains Dr. Whitaker. In two recent studies, Dr. Whitaker , Dr Vértes, Prof Bullmore, and colleagues from the Neuroscience in Psychiatry Network (NSPN) Consortium used two approaches to interrogate the con nectome in human volunteers. “In both studies, we were able to gain insight into the biology of what is going on in specific brain regions, and we have accomplished that at a level that has not been done before.”

One study, led by Dr. Petra Vértes, an MRC fellow in bioinformatics at the University of Cambridge, compared functional MRI net work parameters with maps of whole ge nome expression data available for the anatomically corresponding brain regions.

Using a reductionist approach to define gene expression profiles that appeared to be optimally predictive of the functional MRI parameters, the investigators defined two network phenotypes: one with high intra-modular connections and short distances between the connections, and one with low intermodular connections between cortical modules and long distances between connections.

The analysis revealed that integrative hubs, which mediate more long-distance connections, have higher metabolic requirements than hubs that mediate short-distance con nections. This difference between the hubs indicates that integrative cortical areas are metabolically more expensive.

A second strategy used by Dr. Whitaker and colleagues, called structural covariance matrix, involves pairwise comparisons in the cortical thickness between cortical regions. Many studies revealed that cortical thickness typically decreases from teenage years to old age, with the fastest rates of shrinkage being observed during adolescence.

In a group of teenage and young adult volunteers, Dr. Whitaker and colleagues used MRI to measure cortical thickness and intra cortical myelination. This analysis showed that in individuals who were around 14 years of age, the association areas were thicker and less myelinated than primary cortical areas, with the thinnest areas being found in so matosensory and visual cortices. Nonethe less, the rates of shrinkage increased during adolescence, and this was related to an increase in myelination.

Based on these findings, Dr. Vértes showed that gene transcription changes pointed toward the involvement of several genes known to modulate the risk of schizophrenia in this consolidation process of the association areas. These findings opened the possibility that during adolescence, deviating from the cortical consolidation trajectory in association areas, which are enriched for network hubs of the brain connectome, could explain the increased risk of schizophrenia historically found in this age group.

In the generation of these results, the availability and analysis of interdisciplinary and cross-disciplinary datasets have played an instrumental role. “Data has become available to allow investigators to improve the understanding of biology. And we need statisticians, computational modelers, and biophysicists to work with the biologists to generate data across all these different fields and start put ting things together,” insists Dr. Whitaker.

Diagramas de cableado

“We are interested in addressing how a static wiring diagram can support the huge range of mental dynamics observed in humans or animals,” says Danielle S. Bassett, Ph.D., associate professor of bioengineering at the University of Pennsylvania.

Many previous analyses have pointed toward a static connectome, and human, mouse, and fruit fly studies have revealed that the wiring diagram of the connectome does not change very much during adulthood. However, it has been challenging to understand how a static wiring diagram can nevertheless support the functional fluidity of the brain and the transition between complex cognitive states.

One approach used by Dr. Bassett and colleagues to address this question takes advantage of applied mathematics. With this approach, Dr. Bassett’s team can analyze the organization of multiplex networks in the brain and examine how they support a variety of complex functions such as memory, language processing, and cognition.

“The second way in which we are trying to address this challenge is by a field called network control theory,” adds Dr. Bassett. This approach, which examines how a system whose components are organized in a complex interconnected network can be controlled, can provide mechanistic predictors of the dynamics of the system.

In a recent study, Dr. Bassett and colleagues used the framework provided by network control theory to predict, for specific wiring diagrams, the types of brain states and brain transitions that can be anticipated and the way in which transitions between different cognitive states could occur. The investigators also interrogated cortical areas that are most critical in controlling these transitions.

Although much research has been conducted on healthy adults, there is a gap in understanding wiring diagrams in disease states. Collaborative work between Dr. Bassett’s laboratory and other groups found evidence for multifocal dysconnectivity in specific cortical areas in young individuals with psychosis-spectrum disorders.

“We found that it is not one particular area of the brain that is affected,” reports Dr. Bassett. “Instead, whole circuits are altered.”

Hallmarks of this dysregulation included hyperconenctivity in certain areas and diminished connectivity in others, mirroring changes that have long been documented in adults with psychotic syndromes. “We need a lot of interdisciplinary cross-talk to better understand brain dynamics and to predict how to change the course of the system when something goes awry,” states Dr. Bassett.


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