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23.Lit.C: El músculo esquelético regula el metabolismo - Biología


Josep M. Revista de la Asociación Estadounidense de Directores Médicos,
Volumen 17, Número 9, 2016, Páginas 789-796, ISSN 1525-8610, https: //doi.org/10.1016/j.jamda.2016.04.019.

Abstracto

El músculo esquelético se reconoce como vital para el movimiento físico, la postura y la respiración. En un papel menos conocido pero de importancia crítica, el músculo influye en el metabolismo energético y proteico en todo el cuerpo. El músculo es un sitio principal para la absorción y el almacenamiento de glucosa, y también es un depósito de aminoácidos almacenados como proteínas. Los aminoácidos se liberan cuando se necesitan suministros en otras partes del cuerpo. Estas condiciones ocurren con enfermedades agudas y crónicas, que disminuyen la ingesta dietética al tiempo que aumentan las necesidades metabólicas. Tales cambios metabólicos conducen a la pérdida de músculo asociada con la sarcopenia y la caquexia, lo que resulta en una variedad de consecuencias económicas y de salud adversas. Con la pérdida de músculo esquelético, la disponibilidad de proteínas y energía se reduce en todo el cuerpo. La pérdida de masa muscular se asocia con un retraso en la recuperación de la enfermedad, una cicatrización más lenta de las heridas, una tasa metabólica en reposo reducida, discapacidad física, una peor calidad de vida y mayores costos de atención médica. Estos efectos adversos se pueden combatir con ejercicio y nutrición. Los estudios sugieren que la proteína y la leucina de la dieta o su metabolito β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) pueden mejorar la función muscular y, a su vez, mejorar el rendimiento funcional. Hay evidencia considerable que muestra que el uso de suplementos nutricionales orales ricos en proteínas (ONS) puede ayudar a mantener y reconstruir la masa y la fuerza muscular. Revisamos la estructura, función y papel de los músculos en el equilibrio energético y proteico. Discutimos cómo la desnutrición relacionada con la edad y la enfermedad obstaculiza la acumulación de músculo, lo que finalmente causa el deterioro de todo el cuerpo. Finalmente, describimos cómo la nutrición y el ejercicio especializados pueden restaurar la masa muscular, la fuerza y ​​la función y, en última instancia, revertir los resultados negativos para la salud y la economía asociados con la pérdida de masa muscular.

Palabras clave

Músculo

glucosa

aminoácidos

sarcopenia

HMB

ONS

El músculo esquelético es parte integral del movimiento físico, la postura y las acciones vitales, como masticar, tragar y respirar. papel importante. Como tal, el músculo esquelético es un sitio clave para la absorción y el almacenamiento de glucosa.3 El músculo esquelético también es un depósito de aminoácidos que puede apoyar la síntesis de proteínas o la producción de energía en otras partes del cuerpo cuando se agotan otras fuentes.4

Esta revisión del metabolismo muscular describe cómo los aminoácidos almacenados como proteínas en el músculo pueden descomponerse mediante proteólisis para su uso final en la producción de energía. Esta degradación se produce cuando las demandas de energía son elevadas (como ocurre con el hipermetabolismo inducido por el estrés) o cuando las existencias son escasas (como en el caso de inanición grave o desnutrición proteico-energética a largo plazo). Ambos estados pueden ser características de muchas enfermedades, ya sea directamente como resultado de la desregulación del metabolismo relacionada con la enfermedad (como en el caso extremo de cáncer-caquexia) o, más sutilmente, como resultado de la pérdida general asociada a la enfermedad. de apetito. Por lo tanto, el músculo es de vital importancia durante la enfermedad, tanto por su papel en el equilibrio de las necesidades metabólicas de otros órganos como por sus reservas de proteínas para su uso en la producción de energía. Sin embargo, durante la enfermedad, el mantenimiento de la masa muscular a través del ejercicio y la nutrición a menudo se pasa por alto o es difícil de abordar, y se desarrolla atrofia muscular. Aún más sutil es la pérdida de masa muscular relacionada con el envejecimiento, que puede aumentar drásticamente la morbilidad y la mortalidad de enfermedades que de otro modo podrían sobrevivir en los ancianos. Esta revisión también ilustra las consecuencias de la atrofia muscular en el envejecimiento y la enfermedad y propone pasos para combatir estos desafíos.

Conceptos básicos de los músculos

Estructura y clasificación muscular

El músculo esquelético comprende las proteínas fibrilares miosina (un filamento grueso) y actina (un filamento delgado) que interactúan para causar la contracción muscular, un proceso que requiere energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP). Los diferentes tipos de músculos se han clasificado de acuerdo con las características histoquímicas, la composición de proteínas estructurales y las principales propiedades metabólicas.5, 6.Con mayor frecuencia, los músculos esqueléticos se denominan "lentos" o "rápidos" para reflejar las velocidades de contracción o el acortamiento de proteína de cadena pesada de miosina (MHC).6 La velocidad de este acortamiento depende de la isoforma del MHC presente; Las isoformas de fibra “rápidas” MHCIIa y IIb demuestran una mayor velocidad de acortamiento que sus contrapartes de fibra “lenta” MHCI.6, 7 Los métodos de tinción histoquímica clásicos también clasifican el músculo como tipo I (lento) y tipo II (rápido) basado en la enzima miosina ATPasa formas reveladas. Recientemente, estos tipos se han distinguido aún más en función de la histología (tipos I, IC, IIC, IIAC, IIA, IIAB y IIB).6

Metabolismo muscular y diafonía entre órganos

La regulación de la glucosa es fundamental para el equilibrio energético tanto dentro de las fibras musculares como en todo el cuerpo. En el citoplasma de la mayoría de las células, la glucosa se somete a glucólisis para producir el sustrato para la generación de ATP. Las fibras musculares también se caracterizan por la velocidad y la forma en que metabolizan la glucosa. Los términos "rápido" y "lento" pueden indicar el tipo de metabolismo de la glucosa que ocurre dentro de la fibra. Los músculos lentos, que utilizan el metabolismo aeróbico, contienen una alta densidad de capilares y enzimas oxidativas que permiten una mayor resistencia a la fatiga.7 Los músculos rápidos, que dependen del metabolismo anaeróbico o de la glucólisis, pueden generar ATP rápidamente y, por lo tanto, contraerse más fácilmente. Los músculos rápidos también se fatigan antes que las fibras lentas, ya que la conversión de glucosa en piruvato genera menos ATP del que se puede generar utilizando el resto del metabolismo central, generando finalmente CO2.

El músculo tiene la capacidad de almacenar glucosa en forma de glucógeno, lo que facilita el inicio rápido de la producción de energía para la contracción incluso cuando la glucosa no está disponible fácilmente en la dieta. Esta capacidad única, compartida también por el hígado y los riñones, convierte al músculo esquelético en un importante órgano metabólico que ayuda a todos los órganos a tener acceso a sustratos energéticos esenciales durante el ayuno. Además, los aminoácidos almacenados en el músculo como proteína pueden descomponerse como último recurso durante tiempos de inanición o escasez extrema de energía.4 Los patrones de utilización de la glucosa en todo el cuerpo reflejan el estado de alimentación (Figura 1; Tabla 1). Con base en un estudio clásico del estado alimenticio (medición dentro de las 3 horas posteriores a la comida), los investigadores estimaron que del 25% al ​​35% de la carga de carbohidratos ingeridos se extraía rápidamente de la circulación y se almacenaba en el hígado.3 De la glucosa restante, aproximadamente el 40% se dispuso en el músculo y el 10% en el riñón.3 El cerebro utilizó entre el 15% y el 20% de la glucosa después de las comidas.3

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Fig. 1. Metabolismo de la glucosa en estado de alimentación, ayuno y desnutrición. A, la glucosa, los lípidos y los aminoácidos de la dieta circulan durante el estado de alimentación para su uso o almacenamiento en los órganos del cuerpo. En ayunas, la glucosa se libera de los músculos, los riñones y el hígado para el metabolismo de todo el cuerpo, junto con los lípidos del tejido adiposo y los aminoácidos del músculo. B, Cuando las reservas de glucosa se han agotado, los músculos proporcionan aminoácidos para apoyar funciones corporales cruciales.

Tabla 1. Metabolismo de la glucosa en estados en ayunas y alimentados

Estado de la FedEstado de ayuno
La glucosa de origen alimentario (glucosa exógena) se absorbe en el intestino para circular en la sangre; la glucosa sirve como fuente de energía en las células de todo el cuerpo. La glucosa citoplasmática se somete a glucólisis y, a su vez, produce ATP.Glucosa en sangre escasa o nula de fuentes dietéticas; Se necesitan fuentes de energía alternativas para el funcionamiento de los tejidos en todo el cuerpo.
La glucosa es absorbida principalmente por los músculos y el hígado, donde puede usarse para obtener energía o almacenarse como glucógeno (síntesis de glucógeno).El glucógeno almacenado en el hígado, los riñones y los músculos se descompone para proporcionar glucosa como fuente de energía (glucogenólisis). El músculo utiliza internamente glucosa procedente de glucógeno; el hígado y el riñón pueden suministrar glucosa a la circulación.
Los sustratos gluconeogénicos se almacenan en varios órganos (p. Ej., Piruvato en el hígado, glicerol en la grasa y aminoácidos en el músculo).Generación endógena de glucosa a partir de sustratos de carbono no carbohidratos, tales como piruvato, lactato, glicerol y aminoácidos glucogénicos (gluconeogénesis); ocurre principalmente en el hígado y los músculos y, en menor medida, en el riñón.

En ayunas (después de 14 a 16 h sin comer), el hígado aporta aproximadamente el 80% de la glucosa que se libera a la circulación. Aproximadamente la mitad de esta glucosa proviene de la descomposición del glucógeno almacenado y el resto del metabolismo de fuentes distintas de los carbohidratos o el glucógeno, incluidos ciertos aminoácidos, a través de un proceso conocido como gluconeogénesis.8 Las interacciones entre el músculo y el hígado son en gran parte responsables de regular el metabolismo de los carbohidratos y de lograr el equilibrio energético en estados normales de alimentación y ayuno; los riñones desempeñan un papel similar al del hígado, pero en menor medida3, 8. Además, el tejido muscular almacena aminoácidos en forma de proteína y el tejido adiposo sirve como depósito de glicerol y ácidos grasos. Según sea necesario, los aminoácidos y los ácidos grasos se pueden metabolizar para formar acetil coenzima A para el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).

A medida que se agotan las reservas de glucógeno, la gluconeogénesis produce cada vez más glucosa. La gluconeogénesis proporciona el 70% de la glucosa liberada al cuerpo 24 horas después de comer y el 90% a las 48 horas.8 A medida que se prolonga el ayuno, los riñones aportan cantidades cada vez mayores de glucosa de la gluconeogénesis.

En última instancia, los aminoácidos almacenados en el músculo esquelético se metabolizan cuando la necesidad de sustrato de gluconeogénesis es mayor. El músculo esquelético alberga casi el 75% de todas las proteínas del cuerpo y constituye un contribuyente importante a la gluconeogénesis en estados de agotamiento drástico. El mantenimiento del contenido de proteínas musculares depende del equilibrio entre la síntesis y la degradación de proteínas.5 En condiciones normales, las ganancias de masa de proteína muscular durante el estado de alimentación pierden el equilibrio durante el estado de ayuno.4 Sin embargo, bajo un estrés metabólico severo generado por una enfermedad o lesión grave, la proteína muscular puede agotarse por catabolismo, y esto puede conducir a limitaciones funcionales dañinas.

La proteólisis del músculo esquelético puede proporcionar sustratos de aminoácidos para la formación de glucosa y glucógeno, en particular glutamina y alanina. La alanina se libera a la circulación y llega al hígado, donde sirve como un excelente sustrato para la gluconeogénesis. La glutamina también tiene un papel beneficioso en este proceso: el esqueleto carbónico de la glutamina es un precursor gluconeogénico que puede regular la gluconeogénesis independientemente de la relación insulina / glucagón. Por lo tanto, la suplementación con glutamina también puede mejorar la síntesis de glucógeno y aumentar las reservas de glucógeno muscular incluso cuando los niveles de insulina son bajos o cuando hay resistencia a la insulina.9

En resumen, la glucosa de la dieta se suministra a través de las comidas y la glucosa se almacena como glucógeno en el hígado, los riñones y los músculos para las funciones de energía metabólica, según sea necesario (Tabla 1). En momentos en que los suministros de glucosa no son suficientes para satisfacer las necesidades energéticas, se produce la degradación del glucógeno (glucogenólisis). Cuando los productos de glucosa almacenados ya no están disponibles, la energía se libera mediante la descomposición de sustratos distintos de la glucosa. En esta revisión del metabolismo muscular, enfatizamos que los aminoácidos almacenados como proteínas en el músculo pueden descomponerse por medio de la gluconeogénesis, ingresando finalmente en el ciclo de TCA para la producción de energía. Este colapso se produce cuando las demandas de energía son elevadas, como ocurre con el hipermetabolismo de una enfermedad inducido por el estrés, o cuando los suministros son bajos, como en el caso de inanición grave o pérdida del apetito asociada a la enfermedad. Tal uso puede volverse problemático porque reduce la masa del músculo esquelético y produce nitrógeno residual, que requiere más energía para secuestrar y secretar. La dependencia prolongada de estos procesos puede acelerar los problemas de salud existentes y debe ser abordado por el proveedor de atención médica.

Plasticidad muscular: cambios en la masa, la fuerza y ​​la función de los músculos

El músculo esquelético es notablemente plástico. Cambia continuamente en respuesta a la ingesta de calorías y nutrientes, enfermedades y estrés físico. Los cambios en el músculo esquelético del adulto también pueden ocurrir como cambio de tipo de fibra, que está influenciado por cambios en la actividad física, la carga, la estimulación nerviosa o los niveles de hormonas y citocinas7, 10, 11, 12.

Mecanismos de pérdida muscular en el envejecimiento, la inactividad, la enfermedad y la fragilidad

Esta capacidad del músculo esquelético para cambiar dinámicamente en respuesta a las condiciones corporales también se manifiesta como cambios resultantes de una lesión, enfermedad o envejecimiento. Cuando las demandas metabólicas impuestas a los músculos superan la síntesis de proteínas que se produce a partir de la ingesta dietética y después del ejercicio, se pierde masa muscular, se agotan los productos de almacenamiento metabólico y se modifica el equilibrio de las fibras musculares.

El envejecimiento puede conducir a una pérdida de masa muscular como resultado tanto de la contracción de las fibras musculares (atrofia) como de la eliminación total de las fibras (Figura 2).6 Esta condición se conoce como sarcopenia primaria, la pérdida de masa y función muscular relacionada con la edad. Aunque las fibras de tipo I y II pierden masa, el envejecimiento provoca una atrofia preferencial de las fibras de tipo II; el cambio neto es por lo tanto de fibras de tipo II a tipo I, o de fibras musculares rápidas a fibras musculares lentas.6, 13 Debido a que las fibras musculares rápidas movilizan ATP y crean tensión más fácilmente que las fibras lentas, este cambio puede dejar a los adultos mayores sin la energía para realizar tareas diarias.14 Este cambio a las fibras lentas de tipo I conduce a un aumento correspondiente en su metabolismo oxidativo característico en relación con el metabolismo glucolítico que se produce en las fibras rápidas de tipo II. Para exacerbar los problemas causados ​​por la degradación muscular en el envejecimiento, es posible que las fibras oxidativas de tipo I normalmente experimenten una mayor renovación de proteínas (es decir, síntesis y degradación de proteínas), sean menos capaces de crecer en tamaño y tengan diferentes respuestas a una ingesta insuficiente de nutrientes, aunque estas diferencias de tipo de fibra siguen siendo poco conocidas7, 15, 16.

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Fig. 2. Efectos del envejecimiento y la enfermedad sobre la masa muscular.

Más allá del envejecimiento, la atrofia muscular se asocia con muchos estados patológicos y enfermedades crónicas, como desnutrición, cáncer, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, quemaduras, distrofias musculares, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, sepsis y trastornos inmunológicos, e inmovilización forzada y cama. El reposo es devastador para los pacientes que ya son desafiados por estos factores (Figura 2) .14, 17 La mayoría de estas condiciones patológicas están asociadas con grados variables de inflamación crónica local y / o sistémica, que juega un papel crucial en la aparición de la atrofia muscular. . La pérdida de masa muscular se asocia frecuentemente con una mayor producción de citocinas proinflamatorias. La inflamación sistémica se asocia con tasas reducidas de síntesis de proteínas en paralelo con una mayor degradación de proteínas, y ambas explican la pérdida de masa muscular. Los efectos que ejercen las citocinas proinflamatorias sobre la masa muscular están parcialmente mediados por la activación del factor de transcripción, factor nuclear κB (NF-κB).18 La actividad transcripcional está regulada por la fosforilación y la consiguiente degradación del inhibidor Iκ-Bα, lo que permite la regulación positiva de la proteína 1 del dedo RING muscular (MuRF1) y otros genes relacionados con la atrofia. Las citocinas proinflamatorias actúan sobre el metabolismo de las proteínas musculares no solo activando las vías catabólicas, sino también regulando negativamente las vías anabólicas.19 El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) elevado y la interleucina-1 (IL-1) conducen a la inhibición de la vía de transducción de señales de Akt / mTOR y a una reducción subsiguiente de la síntesis de proteínas. El proceso inflamatorio que tiene lugar durante un traumatismo o fracturas está controlado y regulado con precisión. A corto plazo, puede facilitar la reconstrucción completa y eficaz de las fibras musculares mediante la estimulación de la miogénesis. Sin embargo, la inflamación crónica puede ser perjudicial, provocando una atrofia muscular incontrolada y afectando la capacidad de contracción. Es bien sabido que el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias es importante para regular el recambio fisiológico de proteínas musculares y la miogénesis, y también está aumentando la evidencia que sugiere que la inflamación puede afectar la generación de fuerza en los músculos20, 21.

A medida que la inflamación acelera el catabolismo muscular, aumenta el gasto energético en reposo y los músculos liberan aminoácidos que sirven como sustratos para la gluconeogénesis en el hígado y en otras partes del cuerpo (Tabla 2).22 La eficiencia de la producción de energía es baja cuando se utilizan aminoácidos para generar energía, por lo que el músculo tiene un mayor riesgo de descomposición para satisfacer sus necesidades.23 Además, el hígado cambia las prioridades metabólicas, utilizando aminoácidos para producir proteínas reactantes de fase aguda en lugar de proteínas normales, como la albúmina sérica, y para apoyar la gluconeogénesis. Este proceso continúa hasta que la causa del estrés desaparece. Por lo tanto, cuando las proteínas de la dieta suministradas son inadecuadas para satisfacer las necesidades, la proteína muscular se descompone para suministrar aminoácidos a todo el cuerpo. Esta reacción libera nitrógeno residual, que requiere más energía para convertirse en urea, lo que agrava el problema de la escasez de energía.24

Tabla 2. Principales vías moleculares que influyen en la acreción muscular

EfectorMediadorPrincipales víasConsecuencia
Diana de mamíferos de la rapamicina (mTOR)+ Inducido por BCAA, HMBInteractúa con la maquinaria de traducción de proteínas para facilitar el inicio y el alargamiento.La estimulación de mTOR por varias vías aumenta la síntesis de proteínas
Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1)+ Estimulado por la insulina inducida por las comidasIGF1R → PI3K → AKT → mTORLa reducción de IGF1 por la disminución de la alimentación y / o el ejercicio conduce a una reducción de la síntesis de proteínas y al desgaste muscular
+ Estimulado por el ejercicio
Miostatina / Activina+ Producido por músculo esqueléticoReceptores de activina (ACTRIIA / B) → Smad2 / 3 –I mTORLas miostatinas regulan negativamente la síntesis de proteínas
–Inhibido por FollistatinACTRIIA / B → FoxO → UPS
Citocinas inflamatorias (TNFα, IL-1)+ Regulado por enfermedad, lesiónReceptores de citocinas → NFKB, p38, JAK, caspasas, ligasas E3La inflamación conduce a la apoptosis o pérdida de células musculares mediada por autofagia
–Inhibido por el ejercicioFactores de transcripción FoxO → MAFBX; MURF1 → UPS (sistema de ubiquitina-proteasoma)
Vitamina D+ Los niveles aumentan con la dieta y la luz solar.Receptor de vitamina D → expresión o represión génica en células miogénicasLa vitamina D influye positivamente en el crecimiento muscular

AKT, proteína quinasa B; BCAA, aminoácido de cadena ramificada; FoxO, proteína O de caja forkhead; HMB, β-hidroxi β-metilbutirato; IGF1R, receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; JAK, janus quinasa; MURF1, proteína-1 de dedo en anillo muscular p38, proteína quinasa activada por mitógenos; PI3K, fosfatidilinositido 3-quinasa; UPS, sistema ubiquitina-proteasoma.

Complicaciones asociadas con la pérdida de músculo

Como el envejecimiento y la enfermedad conducen a la degradación y atrofia muscular, la masa muscular reducida deja a los pacientes sin un depósito crucial de aminoácidos y moléculas efectoras, como mioquinas, citoquinas liberadas por el músculo, para ayudar al cuerpo a combatir enfermedades, infecciones y emaciación (Figura 3). ) 23, 25, 26, 27 Por lo tanto, la atrofia muscular se asocia con una amplia gama de efectos nocivos para la salud que pueden cambiar la vida, especialmente para las personas mayores.28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 La condición más relevante asociada a la presencia de sarcopenia en esta población es un síndrome clínico llamado fragilidad. El marco fisiológico más aceptado que explica la fragilidad y sus consecuencias fue propuesto por Walston y Fried,37 quien describió una relación entre la sarcopenia y el desequilibrio energético llamado el "ciclo de la fragilidad". Este ciclo afecta a múltiples sistemas, especialmente aquellos susceptibles a cambios en las hormonas (principalmente hormonas sexuales, IGF-1 e insulina) y al desarrollo progresivo de un estado proinflamatorio38, 39, 40. Recientemente se han identificado biomarcadores adicionales para roles en la fragilidad, como los relacionados con la disfunción endotelial o los microARN que son fundamentales para el proceso de envejecimiento41, 42.La fragilidad se puede definir como un síndrome biológico asociado a la edad caracterizado por una reserva biológica disminuida como resultado de una disminución en múltiples sistemas fisiológicos que deja al individuo en riesgo para desarrollar malos resultados (discapacidad, muerte y hospitalización) en presencia de factores estresantes43, 44.La prevalencia de fragilidad en personas mayores de 65 años es aproximadamente del 10%, aumenta con la edad y es mayor en las mujeres.45

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Fig. 3. Complicaciones de la pérdida de masa corporal magra (músculo).

La fragilidad es ahora un síndrome médico clínico reconocido que proporciona un marco biológico para comprender las vulnerabilidades que resultan del envejecimiento o las condiciones crónicas.44, 46 Es clínicamente importante detectar la fragilidad en las personas con riesgo de desarrollar una discapacidad. A medida que avanza el envejecimiento, la fragilidad aumenta como factor pronóstico de muerte y discapacidad incidente.47, 48 Se ha demostrado que la fragilidad y su sarcopenia subyacente predicen el riesgo de muerte, discapacidad y otros resultados adversos, incluida la atrofia de la masa muscular, el deterioro metabólico y la lentitud de la herida. o curación posquirúrgica y recuperación tardía de la enfermedad32, 34, 35 La fragilidad y la debilidad que sigue a la pérdida de masa muscular conllevan un mayor riesgo de caídas, fracturas,30 discapacidad física,29 necesidad de atención institucional,29 calidad de vida reducida,36 y una mayor mortalidad29, 33. La identificación temprana del riesgo de fragilidad brinda la oportunidad de realizar intervenciones y evitar o retrasar la discapacidad, así como mejorar la recuperación.

La pérdida de músculo asociada con enfermedades, lesiones, desuso o envejecimiento aumenta significativamente el costo de la atención médica.34, 49, 50 Los resultados de un estudio reciente mostraron que los adultos mayores (edad media = 70 años) que eran muy frágiles gastaban (euros) 1917 más en los costos totales de salud en un intervalo de 3 meses que aquellos que no eran frágiles.51 En los Estados Unidos, se informó que el costo directo de la caquexia / sarcopenia para la atención médica fue del 1,5% del gasto total anual en atención médica.50 Dichos costos surgen del aumento de la tasa de hospitalización, la incidencia de complicaciones, la duración de la estadía y la probabilidad de reingreso52, 53.Ante el envejecimiento de la población, no se puede exagerar la importancia de identificar, prevenir y tratar la pérdida de masa muscular.

Detección y tratamiento de la pérdida muscular

¿Quién está en riesgo de atrofia muscular y cómo lo identificamos?

La detección es crucial para predecir el riesgo, y una intervención adecuada y oportuna puede reducir o eliminar la masa muscular y la atrofia metabólica resultante, lo que afecta sustancialmente la morbilidad, la mortalidad y el costo. Se debe prestar especial atención a las principales categorías de riesgo: personas desnutridas o en riesgo de desnutrición por cualquier motivo33, 54; adultos frágiles, especialmente los muy ancianos; personas que pierden condición física y pierden músculo debido a la inactividad física relacionada con la edad y la discapacidad35; aquellos con enfermedades o afecciones con componentes inflamatorios, como insuficiencia cardíaca crónica,55 enfermedad renal crónica o aguda,56 cáncer, 57, 58, 59 infección severa y sepsis,60 resistencia a la insulina / diabetes,61 debilidad adquirida en la unidad de cuidados intensivos,25 y recuperación quirúrgica / de heridas.34

Es difícil llegar a un diagnóstico preciso de atrofia muscular relacionada con la edad o la enfermedad, y se han propuesto varios criterios, pero aún no se han evaluado en el entorno clínico.14 No obstante, se pueden utilizar criterios y medidas específicas para diagnosticar la sarcopenia o la caquexia13, 27, 62, 63.La sarcopenia se puede diagnosticar cuando un paciente tiene una masa muscular al menos 2 DE por debajo de la media poblacional relevante y también presenta una marcha baja. (la velocidad al caminar. Además, se puede tener en cuenta la baja fuerza muscular y el rendimiento físico general.14 La caquexia se puede diagnosticar cuando al menos el 5% del peso corporal se pierde dentro de los 12 meses en presencia de una enfermedad subyacente, y también se cumplen 3 de los siguientes criterios: disminución de la fuerza muscular, aumento de la fatiga, anorexia, bajo índice de masa libre de grasa, bioquímica anormal, aumento de los marcadores inflamatorios proteína C reactiva (> 5,0 mg / l) o IL-6 (> 4,0 pg / ml), anemia (<12 g / dl) o albúmina sérica baja (<3,2 g / dl).

Investigaciones recientes sobre las adaptaciones moleculares asociadas con el desarrollo o que resultan de la atrofia muscular y el agotamiento metabólico pueden conducir a la identificación de biomarcadores y, por lo tanto, a mejoras en la detección temprana (Tabla 2). Una variedad de vías de señalización que se sabe que influyen positivamente en el crecimiento muscular (proteínas morfogenéticas óseas, factores neurotróficos derivados del cerebro, folistatina e irisina), así como aquellas que se sabe que regulan negativamente el crecimiento muscular (factor de crecimiento transformante β, miostatina, activinas y crecimiento y factor de diferenciación-15) y los factores asociados con la función y disfunción muscular (fragmento de agrina C-terminal y troponina T específica del músculo esquelético) pueden emerger como biomarcadores de atrofia muscular en el envejecimiento y la enfermedad.64 Hasta la fecha, no existe un biomarcador universalmente reconocido para la atrofia muscular, pero investigaciones recientes en el campo sugieren que la combinación de varios biomarcadores puede facilitar el diagnóstico adecuado de atrofia muscular. La identificación de dichos biomarcadores y su incorporación en instrumentos de prueba validados debería permitir la identificación temprana de la atrofia muscular (mejorando el pronóstico y probablemente reduciendo el costo para los sistemas de atención médica), pero también puede proporcionar objetivos interesantes para el desarrollo de nuevos medicamentos.

Estrategias nutricionales para mantener y reconstruir los músculos

El tratamiento de los pacientes en riesgo puede prevenir o retrasar la aparición de la atrofia muscular, o incluso apuntar a la reconstrucción del músculo cuando la atrofia muscular ya es evidente (Figura 4).65 Como primer paso, el tratamiento debe proporcionar la energía adecuada para que las proteínas musculares y sus aminoácidos constituyentes se ahorren como fuente de energía. Además, la ingesta alta de proteínas es vital para el tratamiento de la atrofia muscular o para retrasar su aparición7, 66, 67, 68, 69. Cabe señalar que el rango de necesidades de proteínas puede variar ampliamente de un paciente a otro. Debido a que la masa muscular puede disminuir o permanecer igual (basado en gran parte en la cantidad de proteína que la síntesis de proteínas supera a la degradación de proteínas), la forma más directa de prevenir la pérdida de masa muscular es asegurarse de que se ingiera suficiente proteína. El uso de suplementos nutricionales orales ricos en proteínas (ONS; ≥20% de las calorías totales como proteína) puede ser beneficioso para estos pacientes.70

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Fig. 4. Tratamientos de la sarcopenia. Actualmente se recomienda que los pacientes con riesgo de sarcopenia o que la padecen consuman una dieta rica en proteínas, realicen ejercicios de resistencia y tomen suplementos del metabolito de la leucina HMB.

Por definición, los aminoácidos esenciales (EAA) juegan un papel central en el estado nutricional de las proteínas. Algunos aminoácidos desempeñan funciones distintas a las tradicionales de los componentes básicos de las proteínas; muchos de ellos tienen poco o nada que ver con la síntesis de proteínas y, por lo tanto, no se incluyen aquí. Sin embargo, de importancia central para la discusión actual son los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), especialmente la leucina.65, 71, 72 Los BCAA promueven la síntesis de proteínas en los músculos a través de varias vías.66 En particular, ahora se sabe que tienen un papel clave en la alteración de la respuesta tisular a una comida, la respuesta posprandial, especialmente en el músculo, donde señalan una reducción en la degradación de proteínas y un aumento en la síntesis de proteínas, lo que resulta en una acumulación neta de proteína en el músculo y ayuda a regular los niveles de aminoácidos en sangre. Sin embargo, los aspectos de esta regulación posprandial no son tan robustos en el músculo envejecido, y el músculo en condiciones hipercatabólicas, como el cáncer, se ve desafiado y su sistema normal está abrumado. En estos casos, una gran cantidad de investigaciones sugiere que se requieren significativamente más de estos aminoácidos en la dieta para superar la resistencia al anabolismo proteico; Se han estudiado dosis muy altas, como 10 a 15 g de BCAA, o 3 go más de leucina por comida, para combatir la pérdida de masa muscular en los ancianos.44 aunque esto puede ser el resultado de una mejor síntesis de proteínas que no conduce a la acumulación de masa muscular73, 74, 75.

Esta resistencia a lo normal de los BCAA en la homeostasis de las proteínas musculares ha impulsado estudios sobre el mecanismo de acción de la leucina. Estos han identificado al metabolito de la leucina β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) como un potente estimulador de la síntesis de proteínas, así como un inhibidor de la degradación de proteínas en el caso extremo de caquexia65, 72, 76, 77, 78, 79, 80. , 81, 82, 83, 84 Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que el HMB puede ayudar a ralentizar, o incluso revertir, la pérdida muscular experimentada en la sarcopenia y mejorar las medidas de fuerza muscular44, 65, 72, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 Sin embargo, la leucina en la dieta no proporciona una gran cantidad de HMB: solo una pequeña porción, tan poco como el 5%, de la leucina catabolizada se metaboliza en HMB.85 Por lo tanto, aunque la leucina en la dieta por sí misma puede conducir a una estimulación modesta de la síntesis de proteínas al producir una pequeña cantidad de HMB, la ingestión directa de HMB afecta más poderosamente dicha señalización, lo que resulta en una acumulación demostrable de masa muscular71, 80.De hecho, una gran cantidad de estudios han descubierto que la suplementación con HMB en la dieta puede revertir parte de la pérdida muscular observada en la sarcopenia y en la enfermedad hipercatabólica.65, 72, 83, 86, 87 El tratamiento general de la atrofia muscular debe incluir suplementos dietéticos con HMB, aunque la dosis óptima para cada condición todavía está bajo investigación.68

Además de la proteína dietética, los EAA / BCAA, incluida la leucina, el metabolito de la leucina HMB, se han explorado otros componentes dietéticos o suplementarios por su capacidad para influir positivamente en la masa muscular durante la sarcopenia. Estos incluyen monohidrato de creatina, una variedad de antioxidantes, α-cetoglutarato de ornitina, ácidos grasos omega-3, ácido ursólico y nitratos68, 88, 89, 90. Si las personas experimentan la ingestión de calorías y nutrientes adecuados, se necesitarán estudios adicionales para determinar qué componentes son más beneficiosos para mantener la masa muscular, así como sus dosis y vías de administración óptimas, tanto de forma aislada como en combinación.

La actividad física también es clave

La nutrición es importante y puede contrarrestar las alteraciones metabólicas inducidas durante períodos de estrés e inflamación importantes; sin embargo, suficientes provisiones exógenas de sustratos proteicos y energéticos por sí solas no pueden eliminar o revertir por completo los deterioros asociados con el envejecimiento o el impacto deletéreo que el control y la regulación inadecuados de la inflamación tienen en el músculo23, 66, 69.La síntesis de proteínas ocurre en las fibras musculares luego de su contracción,91 y se ha demostrado que la actividad física induce una serie de vías de señalización anabólicas.92 La actividad física también puede reducir la degradación de las proteínas musculares93, 94. Aún más, la falta de actividad física aumenta la resistencia del músculo al anabolismo, en particular la síntesis de proteínas a partir de aminoácidos.95 Por lo tanto, se recomienda encarecidamente un componente de ejercicio para el tratamiento de la atrofia muscular, y el ejercicio también puede prevenir la aparición de la sarcopenia más adelante en la vida, posiblemente al aumentar la presencia de fibras de tipo I que son menos susceptibles a la degradación durante la sarcopenia7, 25, 66, 89. Aunque el ejercicio aeróbico y otros tipos de ejercicio son preferibles a la falta de actividad física, se ha demostrado repetidamente que el ejercicio de sobrecarga en particular mejora las tasas de síntesis de proteínas y revierte la pérdida muscular.88, 89, 94 Esto puede atribuirse a efectos diferenciales sobre el músculo. tipos de fibras.7 Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con atrofia muscular o con riesgo de desarrollar atrofia muscular participen en un programa de ejercicio regular que contenga componentes aeróbicos y anaeróbicos, y no se puede exagerar la importancia de un entrenamiento de resistencia adecuado. Aunque esto debe adaptarse al estado físico actual del individuo, también debe revisarse y aumentarse periódicamente para maximizar su impacto.

Aunque el ejercicio de resistencia y la actividad física general son importantes para la estimulación de la síntesis de proteínas a partir de los aminoácidos en la dieta, es probable que algunas personas ancianas y enfermas que experimentan una atrofia muscular extensa tengan dificultades para realizar actividades físicas debido a la falta de energía y otras complicaciones médicas. La nutrición y algunos suplementos se pueden utilizar para reforzar los resultados del ejercicio, tanto de forma preventiva como durante la sarcopenia. Por ejemplo, las sustancias bioactivas conocidas como nutracéuticos que imitan los efectos moleculares del ejercicio pueden inducir vías de señalización que se cree que apoyan o incluso subyacen a los efectos del ejercicio sobre la salud y la acumulación de masa muscular. Se encuentran en una variedad de alimentos, incluidas algunas frutas comunes, té verde e incluso vino tinto, estos compuestos se pueden aislar y agregar a los suplementos nutricionales utilizados en el tratamiento de la atrofia muscular.44

Resumen y conclusiones

Las funciones físicas clásicas del músculo esquelético son bien conocidas, pero el músculo esquelético se reconoce cada vez más como uno de los reguladores clave del metabolismo de la energía y las proteínas a través de la diafonía metabólica entre los órganos del cuerpo. El músculo esquelético es el sitio principal para la captación y el almacenamiento de glucosa, y también es un depósito de aminoácidos que mantienen la síntesis de proteínas en todos los demás sitios del cuerpo. Cuando la ingesta de glucosa en la dieta disminuye o las necesidades metabólicas aumentan, la glucosa almacenada se moviliza desde el hígado, mientras que la energía se libera de los depósitos de grasa. Cuando estos suministros de energía se agotan, se aprovecha el depósito muscular de las reservas de aminoácidos y las proteínas musculares se descomponen para proporcionar aminoácidos para la gluconeogénesis, suministrando así energía a otras partes del cuerpo.

La desnutrición y la pérdida muscular resultante (atrofia muscular), asociada con el envejecimiento y las enfermedades, pueden tener consecuencias adversas para la salud y la economía. Las condiciones y enfermedades que reducen la ingesta dietética y aumentan las necesidades de nutrientes están asociadas con el catabolismo del músculo esquelético, que a su vez limita la disponibilidad de proteínas y energía en todo el cuerpo. La pérdida de masa muscular, fuerza y ​​función tiene consecuencias adversas: cicatrización de heridas más lenta y recuperación de la enfermedad, discapacidad física (debido tanto a la reducción general del estado muscular) como pérdidas selectivas en las fibras de tipo I, que son esenciales para la recuperación del equilibrio. (y por lo tanto prevención de caídas), peor calidad de vida y mayores costos de atención médica.

La nutrición y el ejercicio son clave para el crecimiento y mantenimiento de los músculos, lo que promueve la salud general, el bienestar y la recuperación de enfermedades. Una gran cantidad de investigaciones subraya la importancia de algunos componentes dietéticos clave: proteínas (EAA / BCAA en particular) y el metabolito de leucina HMB. Es muy probable que se agreguen otros a esta lista a medida que crezca nuestra base de conocimientos. Además, la actividad física, especialmente el entrenamiento de fuerza con sobrecarga, es esencial para el tratamiento de la atrofia muscular. Existe evidencia considerable que muestra que las fórmulas de alimentación enteral y ONS pueden ayudar a mantener y reconstruir la masa y la fuerza muscular. Se necesitan más estudios para demostrar el apoyo a los resultados funcionales, como la capacidad para realizar actividades de la vida diaria y mantener o restaurar la independencia.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a Jeffrey H. Baxter y Abby Sauer de ANR & D por su revisión crítica de este artículo, así como a Cecilia Hofmann, PhD, y a Hilary North Scheler, PhD (C Hofmann & Associates, Western Springs, IL), por su valiosa ayuda con recopilación eficiente de la literatura médica y con la edición de este artículo de revisión en inglés.

Referencias


La fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariota 2α específico del músculo esquelético controla el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo energético no autónomo de células mediado por el factor de crecimiento de fibroblastos 21

Se sabe desde hace mucho tiempo que el factor de iniciación de la traducción eucariota 2a (eIF2α) respuesta de estrés integrada dependiente de la fosforilación (ISR), un componente de la respuesta de la proteína desplegada, regula el metabolismo intermedio, pero los detalles están mal resueltos. Divulgamos que la elaboración de perfiles de ARNm de ratones transgénicos que albergan un derivado específico del músculo esquelético activado por ligando de la quinasa ER tipo R de proteína quinasa eIF2α reveló la regulación positiva esperada de genes involucrados en la biosíntesis y transporte de aminoácidos, pero también descubrió la expresión inducida y secreción de una miocina, factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), que estimula el consumo de energía y previene la obesidad. El vínculo entre la expresión de ISR y FGF21 se reforzó aún más mediante la identificación de un activador de ISR de molécula pequeña que promovió Fgf21 expresión en pantallas basadas en células y por implicación del factor de transcripción activador 4 inducible por ISR en el proceso. Nuestros hallazgos establecen que la fosforilación de eIF2α regula no solo la proteostasis autónoma de las células y el metabolismo de los aminoácidos, sino que también afecta la regulación metabólica no autónoma de las células mediante la expresión inducida de una mioquina potente. — Miyake, M., Nomura, A., Ogura, A ., Takehana, K., Kitahara, Y., Takahara, K., Tsugawa, K., Miyamoto, C., Miura, N., Sato, R., Kurahashi, K., Harding, HP, Oyadomari, M. , Ron, D., Oyadomari, S. La fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariota 2a específico del músculo esquelético controla el metabolismo de los aminoácidos y el metabolismo energético no autónomo de células mediado por el factor de crecimiento de fibroblastos 21. FASEB J. 30, 798–812 (2016). www.fasebj.org

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Una vía dependiente de calcineurina-NFATc3 regula la diferenciación del músculo esquelético y la expresión lenta de la cadena pesada de miosina

Figura 1 . La actividad de la calcineurina fosfatasa alcanza su punto máximo en una etapa temprana de la diferenciación de miocitos. (A) Se realizaron ensayos de actividad de calcineurina fosfatasa en extractos de C2C12 preparados en los tiempos indicados después de la transferencia a DM como se describe en Materiales y métodos. Después de 14 h en DM, la actividad de la calcineurina casi se triplicó. Los datos representan las medias de tres experimentos independientes, cada uno realizado por duplicado, y SEM. ∗, P & lt 0,05. (B) Western blot representativo de la proteína total de calcineurina A de mioblastos en GM (0 h) o en los tiempos indicados en DM. Se obtuvieron resultados idénticos en tres experimentos independientes. (C) Se recolectaron células C2C12 a las 0, 6, 10, 12 y 24 h después de cambiar a DM, y se generaron extractos de proteínas de células completas para transferencia Western de NFATc3. Los datos demuestran la aparición de una banda de migración más rápida (flecha inferior), lo que sugiere una mayor actividad de calcineurina in vivo a medida que avanza la diferenciación. (D) La infección de las células C2C12 con un adenovirus inhibidor de la calcineurina, Adcain, bloqueó el aumento de la actividad de la calcineurina a las 14 h, mientras que la infección por Adβgal no tuvo ningún efecto. ∗, P & lt 0,05 frente al punto de tiempo cero †, P & lt 0,05 frente a la infección por Adβgal.

La calcineurina promueve la diferenciación de los mioblastos C2C12 y Sol8.

Higo.2. La calcineurina mejora la diferenciación miogénica en las líneas celulares de mioblastos. (A, E e I) Los miocitos C2C12 se colocaron en DM durante 24, 48 o 72 h sin infección por adenovirus. (B, F y J) La infección por Adβgal no influyó en el grado de formación de miotubos, el tamaño de los miotubos o su grado de multinucleación. (C, G y K) Los miocitos C2C12 infectados con AdCnA mostraron una diferenciación mejorada caracterizada por un mayor número de células que expresan miosina y un aumento de las células multinucleadas. (D, H y L) La inhibición de la actividad de la calcineurina por la infección con Adcain atenuó la diferenciación de miocitos. La miosina total (anticuerpo MF-20) se muestra en verde y los núcleos se muestran en azul. (M) Se evaluó la transferencia Western para la proteína MyHC total 72 h después de la infección por adenovirus de los miocitos C2C12 o Sol8. (N) La cuantificación por transferencia Western de la expresión de la proteína MyHC en células C2C12 se promedió a partir de cinco experimentos independientes, y se muestran los valores medios y SEM.

La calcineurina induce la translocación nuclear de NFATc3 en mioblastos.

Fig. 3 . La calcineurina induce la translocación nuclear de NFATc3 en mioblastos C2C12. Los mioblastos C2C12 se inmunotiñeron 13 h después de la infección por adenovirus con un anticuerpo contra NFATc3 y los núcleos se tiñeron por contraste con bisbenzimida (azul). (A y B) En las células infectadas con Adβgal, NFATc3 se localizó principalmente en el citoplasma. (C a F) Infección por translocación nuclear inducida por AdCnA de NFATc3 (C y D), similar a la movilización de calcio por el tratamiento con tapsigargina (E y F). (G) El fraccionamiento de proteínas seguido de transferencia Western reveló una pérdida de NFATc3 (flecha) del citoplasma y una redistribución al núcleo en células C2C12 infectadas con AdCnA (asteriscos). Por el contrario, la infección por Adcain se asoció con un aumento leve de NFATc3 citoplasmático y menos en el núcleo (puntas de flecha). El extracto de células 10T1 / 2 transfectadas con NFATc3 se muestra como un control de movilidad.

La calcineurina es suficiente para inducir la diferenciación miogénica en ausencia de IGF.

Figura 4. La calcineurina es suficiente para inducir la diferenciación en una línea celular inhibida por IGF. (A a D) Las células C2BP-5 no lograron diferenciarse en DM después de 48 o 96 h en ausencia de IGF-1 exógeno (A y B) sin embargo, la suplementación con IGF-1 rescató la diferenciación a las 96 h pero no a las 48 h ( C y D). (E y F) La infección con AdCnA de mioblastos C2BP-5 mantenidos en DM demostró una diferenciación notable a las 48 y 96 h. (G y H) La infección con AdCnA en presencia de IGF-1 promovió una diferenciación aún mayor y aumentó el tamaño del miotubo en 96 h. (I) La transferencia Western para la proteína MyHC total demostró que las células C2BP-5 infectadas con Adβgal carecían completamente de proteína MyHC a las 48 o 96 h en ausencia de IGF-1 (carriles 3 y 9). Sin embargo, las células infectadas con AdCnA mostraron abundante expresión de proteína MyHC a las 48 y 96 h en ausencia de IGF-1 (carriles 5 y 11).

La calcineurina coopera con MyoD para inducir la conversión miogénica de fibroblastos 10T1 / 2.

Figura 5. La calcineurina mejora la diferenciación de las células 10T1 / 2 transfectadas con MyoD. (A) Se transfectaron transitoriamente fibroblastos 10T1 / 2 con un vector de expresión que codifica una proteína calcineurina Aα constitutivamente activa y posteriormente se inmunotinieron para la proteína MyHC total (anticuerpo MF20). No se detectó MyHC después de 6 días en DM. (B) Por el contrario, la transfección transitoria de un vector de expresión que codifica MyoD indujo la conversión de fibroblastos en miotubos que expresan MyHC (tinción verde). (C) La cotransfección de MyoD y calcineurina dio como resultado una mejora espectacular en la inmunorreactividad de MyHC y el tamaño de cada célula convertida. (D) Sin embargo, la inhibición de la actividad de la calcineurina con un vector de expresión de caína (fragmento de 194 aminoácidos) bloqueó la diferenciación dirigida por MyoD. (E) La cuantificación de la transferencia Western reveló un aumento espectacular en la cantidad de proteína MyHC total entre MyoD y calcineurina, mientras que la caína bloqueó la expresión de MyHC. Se obtuvieron resultados idénticos en cuatro experimentos independientes. Figura 6. La inmunocitoquímica de la miogenina revela que la calcineurina no altera el compromiso de los miocitos. (A) Las células 10T1 / 2 transfectadas transitoriamente con MyoD se vuelven inmunorreactivas para el marcador específico de músculo miogenina (punta de flecha, tinción verde). (B) A pesar de que la cotransfección con caína bloquea la expresión de MyHC dirigida por MyoD, estas células aún expresan miogenina, lo que sugiere que no hay pérdida de células transfectadas o en su rescificación al linaje miogénico. (C) La cotransfección de MyoD y calcineurina (CnA) tampoco altera el número de células positivas a miogenina. Las células transfectadas se cambiaron a DM durante 6 días antes de inmunotinirse para miogenina.

NFATc3 mejora la actividad miogénica de MyoD.

Figura 7. NFATc3 colabora con MyoD para inducir la conversión miogénica en células 10T1 / 2 transfectadas de forma transitoria. (A) Se cultivaron células 10T1 / 2 en DM durante 6 días después de la transfección con MyoD y se tiñeron para la proteína MyHC total (anticuerpo MF20). (B y C) La cotransfección de MyoD con un vector que codifica NFATc1 o NFATc4 constitutivamente nuclear o de tipo salvaje (no mostrado) no mejoró significativamente la diferenciación celular 10T1 / 2 o la inmunotinción de MyHC. (D) Por el contrario, la cotransfección de un vector de expresión que codifica NFATc3 de longitud completa produjo una mejora notable de la miogénesis (grado de diferenciación). (E) El análisis de transferencia Western para los niveles totales de proteína MyHC demostró que solo NFATc3 mejoraba los efectos de MyoD. Estos resultados fueron similares en tres experimentos independientes. CnA, calcineurina.

La calcineurina promueve la expresión lenta de MyHC específica de fibra in vitro e in vivo.

Figura 8. La calcineurina promueve la expresión de la isoforma MyHC de fibra lenta en las células C2C12 y 10T1 / 2. (A) Los extractos de células 10T1 / 2 transfectadas transitoriamente se sondaron con anticuerpos contra el anticuerpo MyHC total, lento o rápido. La cotransfección de calcineurina (CnA) indujo miosina lenta pero no miosina rápida. Por el contrario, la cotransfección de la proteína quinasa quinasa 6 activada por mitógenos (MKK6) indujo miosina rápida pero no miosina lenta. Estos datos indican que el aumento de la expresión de la proteína MyHC lenta es específico de la calcineurina y no es el resultado de una mejora general de la diferenciación. (B y C) La cuantificación de estos efectos de múltiples experimentos independientes demuestra niveles de proteína MyHC lentos aumentados tanto en células 10T1 / 2 como en células C2C12 infectadas con AdCnA. Figura 9. La transferencia génica de calcineurina activada mediada por adenovirus en el gastrocnemio de rata induce una expresión lenta de MyHC in vivo. (A) La inmunotinción con anticuerpo específico de calcineurina (CnA) (que detecta fácilmente la forma activada de calcineurina) en secciones histológicas de un gastrocnemio de rata inyectado demuestra una gran región de expresión (rojo). (B) La coinmunotinción con anticuerpo MyHC lento (verde) demuestra una tinción en gran parte coincidente (ver puntas de flecha). (C) Como control, se realizó la infección por Adβgal seguida de inmunotinción con un anticuerpo de β-galactosidasa (β-gal) (tinción nuclear en rojo). (D) La proteína MyHC lenta (verde) no coincidió con la infección por Adβgal.

La biología molecular de las arrestinas

1 Una breve introducción a la regulación metabólica

La regulación metabólica es el mecanismo fisiológico por el cual el cuerpo absorbe los nutrientes y entrega la energía necesaria. La regulación metabólica funciona en última instancia a nivel molecular, principalmente mediante la modulación de las actividades enzimáticas que funcionan juntas como un sistema completo para detectar el equilibrio de la energía que ingresa y la energía requerida. Los diferentes órganos del cuerpo tienen sus propios patrones característicos de metabolismo de acuerdo con sus funciones en el cuerpo. Por tanto, es fundamental que las vías metabólicas interactúen de forma dinámica en todo el organismo. Además, los sistemas endocrino y nervioso deben coordinarse con precisión para controlar el flujo de energía dentro del cuerpo.

Gran parte de la regulación metabólica está gobernada por hormonas que se administran a través del torrente sanguíneo y actúan a través de receptores celulares específicos. Tanto los receptores de la superficie celular (que generalmente se unen a las hormonas peptídicas) como los receptores nucleares (que se unen a las hormonas tiroideas, las hormonas esteroides y otros ligandos que penetran la membrana) desempeñan funciones fundamentales en la regulación metabólica. Las hormonas que actúan a través de los receptores de la superficie celular participan en los ajustes metabólicos rápidos. Estos receptores señalizan a través de la molécula pequeña de adenosina 3,5-monofosfato cíclico (AMP cíclico o AMPc) y el lípido de membrana fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato. Después de esto, las actividades de las enzimas metabólicas posteriores están reguladas por modificación covalente, especialmente fosforilación y desfosforilación y / o translocación de enzimas dentro de la célula. La activación de los receptores nucleares por sus ligandos, por otro lado, controla directamente la transcripción de genes metabólicos y conduce a una regulación metabólica a largo plazo.

Los estudios llevados a cabo con varias familias diferentes de receptores han señalado que las β-arrestinas determinan la especificidad, espacialidad y temporalidad de las señales celulares, así como el movimiento intracelular de los receptores y otros complejos de señales. 1-4 La unión de β-arrestinas a receptores acoplados a proteína G unidos a ligando (GPCR) desacopla físicamente la proteína G del receptor y termina de manera efectiva la señalización mediada por proteína G. Al acoplarse a un receptor activado por ligando, las β-arrestinas también inician la señalización de GPCR de una manera independiente de la proteína G. Además, las β-arrestinas forman el andamio de diversos complejos de señales, uniendo así los receptores activados con distintos conjuntos de proteínas accesorias y efectoras. Teniendo en cuenta la intrincada red reguladora metabólica compuesta por una variedad de hormonas y sus receptores específicos, no debería sorprendernos que el funcionamiento adecuado de las β-arrestinas sea indispensable para la función metabólica del cuerpo. En este capítulo se resume la función de las β-arrestinas en la regulación metabólica y también se analiza su asociación con síndromes metabólicos que incluyen resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y obesidad.


Genes que definen el fenotipo del músculo esquelético

El fenotipo del tipo de fibra del músculo esquelético está regulado por varias vías de señalización independientes (Figura 3). Estas incluyen vías involucradas con la proteína quinasa activada por mitógenos / Ras (MAPK) (Murgia et al. 2000), calcineurina (Chin et al. 1998 Naya et al. 2000), proteína quinasa IV dependiente de calcio / calmodulina (Wu et al. 2002), y el coactivador 1 del proliferador de peroxisomas γ (PGC-1) (Lin et al. 2002). La vía de señalización Ras / MAPK une las neuronas motoras y los sistemas de señalización, acoplando la excitación y la regulación de la transcripción para promover la inducción dependiente de nervios del programa lento en la regeneración del músculo (Murgia et al. 2000). La calcineurina, una fosfatasa activada por Ca 2+ / calmodulina implicada en la especificación del tipo de fibra dependiente de la actividad nerviosa en el músculo esquelético, controla directamente el estado de fosforilación del factor de transcripción NFAT, lo que permite su translocación al núcleo y conduce a la activación de - proteínas musculares de tipo en cooperación con proteínas del factor potenciador de miocitos 2 (MEF2) y otras proteínas reguladoras (Chin et al. 1998 Serrano et al. 2001). La actividad de Ca 2+ / calmodulina quinasa dependiente de calcio también está regulada positivamente por la actividad de la motoneurona lenta, posiblemente porque amplifica las respuestas generadas por calcineurina de tipo lento al promover las funciones transactivadoras de MEF2 y mejorar la capacidad oxidativa a través de la estimulación de la biogénesis mitocondrial (Wu et al. 2002).

Los cambios inducidos por la contracción en las especies de calcio intracelular o de oxígeno reactivo proporcionan señales a diversas vías que incluyen las MAPK, la calcineurina y la proteína quinasa IV dependiente de calcio / calmodulina para activar los factores de transcripción que regulan la expresión génica y la actividad enzimática en el músculo esquelético.

PGC1-α, un coactivador transcripcional de receptores nucleares importante para la regulación de varios genes mitocondriales involucrados en el metabolismo oxidativo, interactúa directamente con MEF2 para activar sinérgicamente genes musculares ST selectivos y también sirve como diana para la señalización de calcineurina (Lin et al. 2002 Wu et al. 2001). Los nuevos datos presentados en este número de Biología PLoS (Wang et al. 2004) revela que una vía transcripcional mediada por el receptor activado por proliferador de peroxisoma δ (PPARδ) está implicada en la regulación del fenotipo de la fibra del músculo esquelético. Los ratones que albergan una forma activada de PPARd muestran un fenotipo de "resistencia", con un aumento coordinado de las enzimas oxidativas y la biogénesis mitocondrial y una mayor proporción de fibras ST. Así, a través de la genómica funcional, la calcineurina, la quinasa dependiente de calmodulina, PGC-1α y PPARδ activado forman la base de una red de señalización que controla la transformación del tipo de fibra del músculo esquelético y los perfiles metabólicos que protegen contra la resistencia a la insulina y la obesidad.

La transición del metabolismo aeróbico al anaeróbico durante el trabajo intenso requiere que varios sistemas se activen rápidamente para asegurar un suministro constante de ATP para los músculos que trabajan. Estos incluyen un cambio de combustibles basados ​​en grasas a carbohidratos, una redistribución del flujo sanguíneo de músculos que no trabajan a músculos en ejercicio y la eliminación de varios de los subproductos del metabolismo anaeróbico, como el dióxido de carbono y el ácido láctico. Algunas de estas respuestas están gobernadas por el control transcripcional del fenotipo glucolítico FT. Por ejemplo, la reprogramación del músculo esquelético de un fenotipo glucolítico ST a un fenotipo glucolítico FT implica el complejo Six1 / Eya1, compuesto por miembros de la familia de proteínas Six (Grifone et al. 2004). Además, el factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) se ha identificado como un regulador maestro para la expresión de genes implicados en respuestas hipóxicas esenciales que mantienen los niveles de ATP en las células. En este número de Biología PLoS (Mason et al. 2004), se revela un papel clave para HIF-1α en la mediación de las respuestas reguladoras de genes inducidas por el ejercicio de las enzimas glucolíticas. La ablación de HIF-1α en el músculo esquelético se asoció con un aumento en la actividad de las enzimas limitantes de la velocidad de las mitocondrias, lo que indica que el ciclo del ácido cítrico y el aumento de la oxidación de los ácidos grasos pueden compensar la disminución del flujo a través de la vía glucolítica en estos animales. Sin embargo, las respuestas de HIF-1α mediadas por hipoxia también están relacionadas con la regulación de la disfunción mitocondrial a través de la formación de especies de oxígeno reactivas excesivas en las mitocondrias.


Peggy Biga

Intereses de investigación y docencia: Biología comparativa del crecimiento, fisiología del desarrollo, interacciones dieta-epigenéticas, regulación del crecimiento del músculo esquelético, alcance comunitario científico, participación científica de k-12

Horas de oficina: Con cita

  • B.A., Angelo State University, Ciencia Animal
  • Maestría, Angelo State University, Nutrición
  • Ph.D., Universidad de Idaho, Fisiología Nutricional
  • Formación postdoctoral: Laboratorio de biología marina, Woods Hole, MA, Fisiología comparada

La Dra. Peggy Biga es una fisióloga endocrina comparativa con amplia formación, con intereses de investigación primarios centrados en los mecanismos que regulan los patrones de crecimiento en animales. Sus preguntas de investigación giran en torno a qué mecanismos moleculares y epigenéticos regulan la proliferación, diferenciación y atrofia del músculo esquelético. Utiliza la biología comparada para comprender la plasticidad de los mecanismos reguladores y cómo se traducen en variabilidad en el crecimiento general del organismo.

Por ejemplo, la mayoría, y posiblemente todos, los mamíferos terrestres alcanzan una meseta de crecimiento alrededor del momento en que alcanzan la madurez sexual, que se caracteriza por una falta de desarrollo de fibras musculares nacientes (o nuevas) después del crecimiento embrionario. Alternativamente, muchos vertebrados acuáticos exhiben un paradigma de crecimiento opuesto donde no se alcanza una verdadera meseta de crecimiento, y el músculo esquelético continúa creciendo mediante la adición de fibras musculares nacientes a lo largo de su vida. El enfoque principal del laboratorio del Dr. Biga durante muchos años ha sido identificar las vías moleculares y los mecanismos que regulan la capacidad de algunos animales para crecer continuamente (agregando NUEVAS fibras musculares) a lo largo de sus vidas. Como científico postdoctoral, el Dr. Biga identificó y verificó un sistema de modelo comparativo que se puede utilizar para hacer estas preguntas. Ella demostró que dos especies de peces estrechamente relacionadas, el pez cebra y el danio gigante, exhiben paradigmas de crecimiento diferencial. El pez cebra, un organismo modelo de uso común, exhibe un patrón de crecimiento que refleja de cerca lo que se ve en el crecimiento muscular humano, donde el crecimiento muscular se logra después del nacimiento / eclosión con poca o ninguna adición de nuevas fibras musculares, sino a través del agrandamiento de fibras preexistentes. Alternativamente, un pariente cercano del pez cebra, el danio gigante, exhibe una adición continua de fibras musculares nacientes a lo largo de sus vidas. Al yuxtaponer el crecimiento de estas dos especies de peces, el Dr. Biga ha identificado factores de transcripción y factores reguladores miogénicos que están regulados diferencialmente entre los tipos de crecimiento.

Los intereses de investigación del Dr. Biga también se centran en la regulación endocrina de la biología del crecimiento, con especial énfasis en el sistema GH-IGF en relación con el control de la proliferación celular, la diferenciación celular y el metabolismo energético de la miostatina. La miostatina es un regulador negativo del crecimiento muscular y se sabe que es sensible a la señalización de GH e IGF en el tejido muscular. Además, el Dr. Biga ha demostrado que la miostatina también responde a las hormonas del estrés, como el cortisol, que probablemente esté involucrado en la atrofia muscular inducida por el estrés. Además, el Dr. Biga está interesado en la acción directa que la GH podría tener sobre las células musculares en relación con la proliferación y diferenciación celular y la respiración celular. Este trabajo se realiza principalmente utilizando la trucha arco iris como modelo, ya que esta especie de pez es una especie importante para la industria acuícola de los Estados Unidos.

Además, la investigación del Dr. Biga también se centra en cómo la dieta influye en los mecanismos que regulan el crecimiento y el metabolismo. Su laboratorio investiga cuestiones relacionadas con cómo los nutrientes individuales influyen en el crecimiento y la fisiología metabólica, y cómo estos nutrientes alteran el epigenoma para regular los cambios en la fisiología. Dentro de esta área de investigación, el Dr. Biga ha demostrado que la restricción de aminoácidos (p. Ej., Metionina) altera la proliferación de células musculares e induce la autofagia in vitro. Además, el laboratorio del Dr. Biga también ha demostrado que la restricción de metionina afecta el metabolismo de la glucosa que probablemente esté regulado a través de cambios en la expresión de miARN de una manera específica de tejido. En el otro lado del enfoque de investigación de la interacción dieta-epigenética, el Dr. Biga está interesado en evaluar cómo la suplementación con aminoácidos de donantes de metilo puede afectar la fisiología del crecimiento a través de la impronta materna.

El Dr. Biga participa en varias colaboraciones con científicos en Francia, Canadá y los EE. UU. En proyectos de investigación que se centran en cómo la endocrinología, la biología molecular, la epigenética y la fisiología interactúan para regular la fisiología del crecimiento.

El objetivo general de mi programa de investigación es identificar los mecanismos que regulan el potencial de crecimiento del organismo, con un interés específico en los mecanismos que permiten el crecimiento continuo a lo largo de la vida de un organismo (crecimiento indeterminado).Mi laboratorio aborda este objetivo utilizando muchos enfoques que van desde el celular al organismo: biología molecular, biología celular, endocrinología, fisiología y morfología. Generalmente, mi laboratorio utiliza especies de peces como organismos modelo porque ofrecen diversos potenciales de crecimiento y sirven como excelentes plataformas comparativas. Los siguientes proyectos están actualmente activos y están siendo impulsados ​​principalmente por estudiantes de posgrado y pregrado en mi laboratorio:

La regulación epigenética de la miogénesis está regulada por nutrientes específicos, a saber, aminoácidos.

En estrecha colaboración con el Dr. Jean-Charles Gabillard (INRA, Rennes, Francia) y el Dr. Iban Seiliez (INRA, St. Pee, Francia), hemos caracterizado el perfil de metilación de histonas relacionado con pax7 y la expresión de miogenina durante la miogénesis in vitro en trucha arco iris. , un pez de crecimiento indeterminado. Recientemente también demostramos que la depleción de metionina altera específicamente este perfil epigenético, así como también revierte los mioblastos al estado de reposo, lo que sugiere un papel de la metilación de histonas en la regulación de la progresión miogénica. Esta quiescencia parece ser reversible con la adición de metionina. Actualmente también estamos investigando el papel de los microARN como parte de este mecanismo.

El estado nutricional regula el equilibrio de atrofia / hipertrofia en células miogénicas in vitro.

Trabajando en estrecha colaboración con el Dr. Jean-Charles Gabillard (INRA, Rennes, Francia) y el Dr. Iban Seiliez (INRA, St. Pee, Francia), hemos caracterizado un nuevo modelo in vitro de autofagia inducida por agotamiento de aminoácidos utilizando pez cebra como organismo modelo. . Usando un medio empobrecido en aminoácidos, podemos inducir autofagia sin apoptosis durante la miogénesis in vitro. Hemos caracterizado los perfiles de metilación de histonas afectados por este cambio de fenotipo celular e identificado Atg4b, p62 / sqstrm1 y lc3b como estrictamente regulados por la inanición durante el inicio de la autofagia.

La transferencia nutricional materna regula el crecimiento a través de mecanismos epigenéticos.

Trabajando en estrecha colaboración con la Dra. Beth Cleveland (USDA, ARS, Leetown, WV EE. UU.), Hemos demostrado que complementar las dietas de reproductores maternos con colina da como resultado un mejor rendimiento en el crecimiento de la descendencia. Además, recientemente demostramos que la ingesta de una dieta suplementada con colina da como resultado un aumento de los niveles de colina en los huevos prefertilizados. Planteamos la hipótesis de que la ingesta dietética materna regula el rendimiento del crecimiento a través de cambios en los mecanismos epigenéticos que regulan el crecimiento. La colina sirve como donante de metilo y actualmente estamos evaluando el papel de la suplementación con colina en los cambios del metiloma.

El papel de los factores de transcripción de caja emparejados (Pax) en la regulación de las poblaciones de células madre miogénicas.

Mi laboratorio ha demostrado recientemente que las especies de peces en crecimiento indeterminadas exhiben un perfil de expresión pax3 único en células progenitoras miogénicas adultas (células madre musculares MPC) en comparación con determinados organismos en crecimiento. Las MPC de danios adultos indeterminados en crecimiento son pax3 + / +, mientras que las MPC determinadas de danios en crecimiento son pax3 - / - (similar a las MPC de mamíferos adultos), lo que sugiere un papel potencial de pax3 en la regulación de la función de las MPC. Actualmente estamos trabajando para probar empíricamente un papel de pax3 en la función de MPC eliminándolo (morfolino y ARNip) en MPC aislados.

Contribución de las células precursoras miogénicas a la reparación muscular a lo largo del ciclo de vida en especies de crecimiento indeterminado. Pregunta: ¿La capacidad de reparación disminuye con la edad en especies en crecimiento indeterminadas?

Actualmente estamos caracterizando el programa de reparación muscular en especies de peces de crecimiento indeterminado (trucha y danios) para establecer una comprensión básica de las células, genes y vías que desempeñan funciones clave en la reparación muscular en organismos juveniles, sexualmente maduros y envejecidos. Presumimos que las especies con alta expresión de pax3 en MPC como adultos tendrán una capacidad de reparación mejorada en comparación con las especies que carecen de expresión de pax3 como adultos. Además, examinaremos el papel de la hormona del crecimiento, IGF-I, IGF-II y miostatina en la reparación muscular relacionada con la disminución del envejecimiento (o la falta del mismo).

El papel del péptido asociado C-terminal de la teneurina (TCAP) en la función muscular y el metabolismo durante el envejecimiento.

En colaboración con el Dr. David Lovejoy (Universidad de Toronto, Canadá) y su estudiante de doctorado Andrea D'Aquila, estamos investigando la función conservada de TCAP en la hipertrofia muscular y el control metabólico en teleósteos. Además, contamos con fondos piloto del Nathan Shock Center para examinar el papel que desempeña la TCAP en la regulación del deterioro de la función muscular durante el envejecimiento en el modelo de killis de corta duración. También estamos examinando los efectos del tratamiento crónico con TCAP sobre la hipertrofia del músculo del pez cebra y la regulación metabólica. También comenzaremos a evaluar el papel que desempeña la TCAP en la autofagia inducida por inanición en miotubos primarios in vitro. Este trabajo es específica y exclusivamente informativo para la reparación / regeneración muscular humana y los trastornos de desgaste.

Estos proyectos de investigación cubren el tema general de los mecanismos que regulan el crecimiento y la reparación de los músculos, el tema principal de mi programa de investigación. Este trabajo se puede traducir a la salud humana, ya que los mamíferos pierden la capacidad de reparar adecuadamente su tejido muscular con la edad. En algunas especies de teleósteos, esta disminución funcional en la estructura y función muscular no se observa y planteamos la hipótesis de que los mecanismos que permiten el crecimiento continuo a lo largo de la vida de estos organismos desempeñan un papel importante en el retraso de la senescencia (o desgaste) muscular. Además, mejorar la capacidad de reparación de los músculos de los adultos es extremadamente importante para la cicatrización de heridas. Además, este trabajo se puede trasladar a la agricultura de producción, ya que una mayor comprensión de los mecanismos que regulan el crecimiento de los peces, desde la epigenética hasta la endocrinología, tiene una aplicabilidad directa a la eficacia de la producción en varias industrias pesqueras (incluida la trucha arco iris).

  • POR 429, POR 491, POR 629: Evolución
  • BY 245: Fundamentos de la investigación científica
  • Biología del desarrollo comparada
  • Introducción a la biología I
  • Crédito de investigación sin tesis (mentoría científica en escuelas del centro de la ciudad)

Científico Post-Doctoral, Actual

Estudiantes graduados, actuales

  • Lauren Amber Requena, M.S. 2019
  • Mary N. Latimer, Ph.D. 2018
  • Nicholas J. Galt, Ph.D. 2014
  • Jacob M. Froehlich, Ph.D. 2014
  • Ben Meyer, M.S. 2012
  • Cleveland, B.M., T.D. Leeds, M.J. Picklo, C. Brentesen, J. Frost y P.R. Biga. Complementando la trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss) Las dietas de reproductores con colina y metionina mejoran el crecimiento de la descendencia. 2019. Revista de la Sociedad Mundial de Acuicultura. 1-16. Doi: 10.1111 / jwas.12634
  • Latimer, M.N., R.M. Reid, P.R. Bigay B.M. Cleveland. La glucosa regula el recambio de proteínas y los mecanismos relacionados con el crecimiento en las células precursoras miogénicas de la trucha arco iris. 2019. Comp. Biochem. Physiol. UNA. 232: 91-97. Doi: 10.1016 / j.cbpa.2019.03.010. PMID30904682
  • Reid, R.M., K.W. Freij, J.C. Maples y P.R. Biga. 2019. Metabolismo del péptido asociado al terminal C (TCAP) de las teneurinas y teneurinas: ¿Qué se conoce en los peces? Parte delantera. Neurosci. 13: 177. Doi: 10.3389 / fnins.2019.00177. PMID: 30890915
  • Latimer, M.N., K.W. Freij, B. Cleveland y P.R. Biga. 2018. Mecanismos fisiológicos y moleculares de restricción de metionina. Fronteras en endocrinología Endocrinología experimental doi: 10.3389 / fendo.2018.00217. PMID: 29780356
  • Reid, R., A. D'Aquila y P.R. Biga. 2018. La validación de un sensible, no tóxico en vivo ensayo metabólico aplicable en todas las etapas de vida del pez cebra. Comp. Biochem. Physiol. C. (Publicación electrónica antes de la impresión, noviembre de 2017) doi: 10.1016 / j.cbpc.2017.11.004 PMID: 29162498
  • Latimer, M., B.M. Cleveland y P.R. Biga. 2018. Restricción dietética de metionina: efectos sobre la tolerancia a la glucosa, el contenido de lípidos y la composición de micro-ARN en el músculo de la trucha arco iris. Comp. Biochem. Physiol. C. (Publicación electrónica antes de la impresión, octubre de 2017) doi: 10.1016 / j.cbpc.2017.10.012 PMID: 29100953
  • Galt, Nueva Jersey, J.M. Froehlich, S.D. McCormick y P.R. Biga. 2018. Una evaluación comparativa del estrés de apiñamiento en HSP90 muscular y expresión de miostatina en salmónidos. Acuicultura. 483: 141-148. doi: 10.1016 / j.aquaculture.2017.10.019
  • Biga, P.R., M.N. Latimer, J.M. Froehlich, J.C. Gabillard e I. Seiliez. 2017. Distribución de H3K27me3, H3K9me3 y H3K4me3 a lo largo de genes relacionados con la autofagia altamente expresados ​​en miotubos de pez cebra hambrientos. Biol. Abierto 6 (11): 1720-1725. doi: 10.1242 / bio.029090 PMID: 29025701
  • Latimer, M.N., N. Sabin, A. Le Cam, I. Seiliez, P. Bigay J.C. Gabillard. 2017. La expresión de miR-210 está asociada con la diferenciación inducida por metionina de células satélite de trucha. J Exp. Biol. 220 (Pt 16): 2932-2938. doi: 10.1242 / jeb.154484 PMID: 28576820.
  • Galt, Nueva Jersey, S.D. McCormick, J.M. Froehlich y P.R. Biga. 2016. Un examen comparativo de los efectos del cortisol sobre la miostatina muscular y la expresión del gen HSP90 en salmónidos. Endocrinología general y comparada. 237: 19-26. doi: 10.1016 / j.gcen.2016.07.019 PMID: 27444129.
  • Seiliez, I., J.M. Froehlich, L. Marandel, J.C. Gabillard y P.R. Biga. 2015. Historia evolutiva y regulación epigenética de los tres genes pax7 parálogos en la trucha arco iris. Investigación de tejidos celulares. 359 (3): 715-27. PMID: 25487404.
  • Allison DB, Antoine LH, Ballinger SW, Bamman MM, Biga P, Darley-Usmar VM, Fisher G, Gohlke JM, Halade GV, Hartman JL, Hunter GR, Messina JL, Nagy TR, Plaisance RP, Roth KA, Sandel MW, Schwartz TS, Smith DL, Sweatt JD, Tollefsbol TO, Watts SA , Yang Y, Zhang J, Austad, S y Powell ML. 2014. Oportunidades de investigación futuras de las "40 principales" sobre envejecimiento y energía 2010-2013 [estado de referencia v1: indexado http://f1000r.es/4ae] F1000Research, 3: 219 doi: 10.12688 / f1000research.5212.1
  • Galt, Nueva Jersey, J.M. Froehlich, E.A. Remily, S.R. Romero, y P.R. Biga. 2014. Los efectos del cortisol exógeno en la transcripción de miostatina en trucha arco iris, Oncorhynchus mykiss. Comp. Biochem. Phsyiol. A. Mol Intergr. Physiol. 175: 57-63. PMID: 24875565.
  • Picha, M.E., P.R. Biga, N. Galt, A.S. McGinty, K. Gross, V.S. Hedgepeth, T.D. Siopes y R.J. Borski. 2014. Sobrecompensación del factor de crecimiento similar a la insulina I circulante y local durante el crecimiento de recuperación en lobina rayada híbrida (Morone Chrysops X Morone saxatilis) después de la manipulación de la temperatura y la alimentación. Acuicultura. 428-429:174-183.
  • Froehlich, J.M., I. Seiliez, J.C. Gabillard y P.R. Biga. 2014. Preparación de cultivos de células precursoras / mioblastos miogénicos primarios a partir de linajes de vertebrados basales. Diario de experimentos visualizados. 30 de abril (86). doi: 10.3791 / 51354. PMID: 24835774.
  • Goetz, F.W., A. Jasonowicz, R. Johnson, P. Biga, G. Fischer y S. Sitar. 2014. Diferencias fisiológicas entre los morfotipos de trucha magra y siscowet: ¿Son estos metabolotipos? Revista Canadiense de Pesca y Ciencias Acuáticas. 71(3):427-435.
  • Galt, Nueva Jersey, J.M. Froehlich, B.M. Meyer, F.T. Túmulos y P.R. Biga. 2014. La dieta alta en grasas reduce la expresión del parálogo de miostatina-1 local y altera el contenido de lípidos del músculo esquelético en la trucha arco iris, Oncorhynchus mykiss. Fisiología y bioquímica de peces. 40 (3): 875-86. PMID: 24264425.
  • Gabillard, J.C., P.R. Biga, P.Y. Rescan e I. Seiliez. 2013. Revisando el paradigma de la miostatina en vertebrados: conocimientos de los peces. Gen. Comp. Endocrinol. 194C: 45-54. PMID: 24018114.
  • Froehlich, J.M., Z.G. Fowler, N.J. Galt, D.L. Smith Jr. y P.R. Biga. 2013. Sarcopenia y piscines: el caso de los peces de crecimiento indeterminado como organismos modelo genéticos únicos en la investigación del envejecimiento y la longevidad. Fronteras de la genética en el envejecimiento. 4: 159. PMID: 23967015.
  • Froehlich, J.M., N.J. Galt, M.J. Charging, B.M. Meyer y P.R. Biga. 2013. En La miogénesis de teleósteos indeterminada in vitro parece depender de Pax3. Biología celular y del desarrollo in vitro - Animal. 49 (5): 371-385. PMID: 23613306.
  • Biga, P.R., J.M. Froehlich, K.J. Greenlee, N.J. Galt, B.M. Meyer y D.J. Christensen. 2013. Las gelatinasas imparten susceptibilidad a la obesidad inducida por una dieta alta en grasas en ratones. Revista de bioquímica nutricional. 24 (8): 1462-8. PMID: 23465590.
  • Meyer, B.M., J.M. Froehlich, N.J. Galt y P.R. Biga. 2013. Las cepas endogámicas de pez cebra presentan variaciones en el rendimiento del crecimiento y la expresión de miostatina después del ayuno. Bioquímica comparativa. Physiol. UNA. 164 (1): 1-9. PMID: 23047051.

Los nombres subrayados representan a los coautores de estudiantes de pregrado.

  • Miembro de política científica y tecnológica, Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia, AAAS, 2019-2020
  • Premio altruismo, Departamento de Biología de la UAB, 2017
  • Premio Humble Hero, Ciudad de Birmingham, División de Servicios Juveniles, Programa Youth First, Alcalde William A. Bell, Sr y Cedric Sparks
  • La creatividad es un premio a la decisión, Centro de Investigación de la Obesidad en Nutrición, 2016
  • Ganador del Desafío Stop Obesity, Centro Colaborativo Transdisciplinario Mid-South para la Investigación de las Disparidades en la Salud, Centro de Investigación de la Salud y Disparidades en la Salud de las Minorías de la UAB, 2015
  • Nuevo Investigador Nombrado, Centro de Investigación de la Obesidad Nutricional, UAB, 2013
  • Sociedad Norteamericana de Endocrinología Comparada (NASCE)
  • Sociedad de Biología Integrativa y Comparada (SICB)
  • Instituto Americano de Ciencias Biológicas (AIBS)
  • Asociación Americana para el Avance de la Ciencia (AAAS)
  • Sociedad Americana de Pesca, Sección de Fisiología (AFS, PS)
  • Sociedad Mundial de Acuicultura (WAS)
  • Sociedad Americana de Fisiología (APS)
  • Asociación de Mujeres en la Ciencia (AWIS)
  • Scholars Strategy Network (SSN) - Co-líder Alabama SSN

Soy coanfitrión del Darwin Day anual del departamento. Si estás interesado en esta celebración de la ciencia, ¡contáctame!

Organizo y administro un programa de divulgación que se centra en la participación y el rendimiento científico en las Escuelas Públicas de Birmingham. Este programa une a los estudiantes de la UAB (graduados) con una escuela pública local de k-5 o k-8, donde el estudiante de la UAB trabaja con profesores de ciencias para mejorar el aprendizaje y la exposición a las ciencias. ¡Contactame si estas interesado!

Me desempeño como Asesor de la Facultad de STEMO, un grupo de estudiantes enfocado en el alcance de la educación STEM.


  • Investigación bioquímica y biológica molecular sobre proteínas específicas del músculo esquelético.
  • Células del músculo esquelético en estados normales y alterados: acoplamiento de excitación-contracción y regulación del calcio Biomecánica muscular Interacciones célula-célula / célula-matriz incluyendo vías de transducción de señales Evaluación fisiológica de la función genética del músculo esquelético Biología de células madre y satélite Estrés oxidativo Disfunción mitocondrial Autofagia Proteosomal regulación de la degradación de la energía del músculo esquelético y el metabolismo del sustrato, incluida la función mitocondrial.
  • El músculo esquelético como tejido: mecanismos moleculares y celulares de adaptación, crecimiento, lesión, reparación, degeneración y regeneración del músculo esquelético; efectos del ejercicio y la inactividad, la maduración, la nutrición y el proceso de envejecimiento en la función del músculo esquelético, el recambio de proteínas y el metabolismo normal. y el control neuronal anormal del tipo de fibra muscular y el fenotipo molecular de imágenes no invasivas de las propiedades del músculo esquelético, el metabolismo y la dinámica mecánica, la biología del músculo esquelético de la sarcopenia y la caquexia.
  • Funciones integradoras: efectos del ejercicio sobre el mantenimiento de la capacidad funcional del músculo y sobre la patología debida a enfermedades hereditarias, envejecimiento e interacciones fisiológicas de inactividad entre el músculo esquelético y otros sistemas de órganos en estados normales y patológicos cuando la función del músculo esquelético es el foco principal.
  • Enfermedades del músculo esquelético: evaluación de la genética y epigenética, función genética y desarrollo de modelos genéticos de vertebrados e invertebrados fisiopatología de trastornos y enfermedades del músculo esquelético, incluidas distrofias musculares, atrofia, miotonía, parálisis periódica, hipertermia maligna y miopatías inflamatorias, intervenciones farmacológicas y enfoques preclínicos terapias celulares y génicas para enfermedades del músculo esquelético.

Hay intereses compartidos con Ciencias de la Rehabilitación Musculoesquelética (MRS) en la investigación de la función muscular y el ejercicio. Las solicitudes de subvenciones que se centren en intervenciones de rehabilitación para mejorar la función muscular, aumentar la masa muscular o identificar los músculos responsables del deterioro funcional pueden asignarse a MRS. Las aplicaciones que se centran en los mecanismos moleculares y celulares de la función muscular y modelos animales relacionados pueden asignarse a SMEP.

Hay intereses compartidos con Musculokeletal Tissue Engineering (MTE) en la investigación de la regeneración del músculo esquelético. Las solicitudes de subvenciones que se centren en el uso de andamios y células madre musculares para la regeneración del músculo esquelético pueden asignarse a MTE. Las aplicaciones que se centran en la reparación y regeneración in situ del músculo esquelético enfermo utilizando células madre o satélite del músculo esquelético pueden asignarse a SMEP.

Hay intereses compartidos con Aging Systems and Geriatrics (ASG) en la investigación de la sarcopenia y la función del músculo esquelético. Las solicitudes de subvenciones que se centran en los mecanismos de la sarcopenia o en los criterios de valoración del músculo esquelético como consecuencias de los sídromas del envejecimiento, como la multimorbilidad y la polifarmacia, pueden revisarse en ASG. Las aplicaciones para evaluar intervenciones pleiotrópicas que incluyen criterios de valoración del músculo esquelético (junto con muchos otros) como resultados en adultos mayores también pueden asignarse a ASG (estudios de ejercicio, por ejemplo). Las solicitudes de subvenciones con un enfoque principal en la biología del músculo esquelético o la función en respuesta a la sarcopenia y el envejecimiento, incluidas las intervenciones de ejercicio que se centran en el músculo, pueden revisarse en SMEP.

Hay intereses compartidos con la fisiopatología de la obesidad y las enfermedades metabólicas (POMD) en la investigación de las vías metabólicas y la función mitocondrial en el músculo esquelético. Las solicitudes de subvenciones que se centren en la acción de la insulina, las citocinas, las adipocinas y la regulación inflamatoria del control metabólico y energético del músculo esquelético relacionado con la obesidad y la diabetes pueden asignarse a POMD. Las aplicaciones que se centran en el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la energía y el metabolismo de sustratos en estados normales y patológicos cuando la función del músculo esquelético es el enfoque principal, pueden asignarse a SMEP.

Hay intereses compartidos con Nutrición y Metabolismo en Salud y Enfermedad (NMHD) en la investigación de los efectos de los nutrientes en la función muscular. Las solicitudes de subvenciones que se centren en las vías de señalización que modulan los efectos de los nutrientes en la fisiología muscular pueden asignarse a NMHD. Las aplicaciones centradas en los efectos de las vitaminas y los nutrientes en las enfermedades del músculo esquelético pueden ser revisadas por SMEP.

Hay interés compartido con los Mecanismos Celulares en el Envejecimiento y el Desarrollo (CMAD) en la investigación de la regulación metabólica y fisiológica del envejecimiento muscular. Las solicitudes de subvención que se centran en la detección o señalización de nutrientes, el objetivo de rapamicina (mTOR) en mamíferos, las sirtuinas, las vías de insulina / IGF / GH y la función de las mitocondrias con un enfoque específico para estudiar los mecanismos metabólicos y fisiológicos que regulan el envejecimiento pueden asignarse a la CMAD.Las aplicaciones sobre sarcopenia, así como el envejecimiento de las células madre del músculo esquelético y su nicho también pueden asignarse a CMAD. Las aplicaciones con un enfoque principal en la biología del músculo esquelético y la función en respuesta a la sarcopenia, el envejecimiento y la inactividad pueden asignarse a SMEP.

Hay intereses compartidos con Fisiología / Fisiopatología Miocárdica Integrativa A (MPPA) en la investigación relacionada con la contractilidad muscular. Las solicitudes de subvenciones que se centren en proteínas contráctiles y sistemas contráctiles en el contexto de la función contráctil cardíaca, la hipertrofia y la insuficiencia cardíaca pueden asignarse a la MPPA. Las aplicaciones que se centran en la función contráctil en el contexto del músculo esquelético y la distrofia muscular pueden asignarse a SMEP.


Control de proteína quinasa activada por AMP del metabolismo de las grasas en el músculo esquelético

La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) ha surgido como un regulador clave del metabolismo de las grasas del músculo esquelético. Debido a que las anomalías en el metabolismo del músculo esquelético contribuyen a una variedad de enfermedades y trastornos clínicos, es importante comprender el papel de la AMPK en el músculo. Se demostró originalmente que estimulaba la oxidación de los ácidos grasos (FA) hace décadas, y desde entonces se han realizado muchas investigaciones para describir esta función. En esta breve revisión, resumimos gran parte de estos datos, particularmente en relación con los cambios en la oxidación de AG que ocurren durante el ejercicio del músculo esquelético. Existen roles potenciales para AMPK en la regulación del transporte de FA a las mitocondrias a través de interacciones con acetil-CoA carboxilasa, malonil-CoA descarboxilasa y quizás FA transportador / CD36 (FAT / CD36). Asimismo, AMPK puede regular el transporte de FA al interior de la célula a través de FAT / CD36. AMPK también puede regular la capacidad de oxidación de FA mediante la fosforilación de factores de transcripción como CREB o coactivadores como PGC-1α.


Biología Capítulo 15: Sistema endocrino

Incluso después de que dejamos de crecer, los adultos todavía necesitan la hormona del crecimiento. La hormona del crecimiento es una proteína producida por la glándula pituitaria y liberada a la sangre.

La hormona del crecimiento juega un papel en la salud de los músculos, la forma en que nuestros cuerpos recolectan grasa (especialmente alrededor del área del estómago), la proporción de lipoproteínas de alta densidad y de baja densidad en nuestros niveles de colesterol y densidad ósea. Además, la hormona del crecimiento es necesaria para el funcionamiento normal del cerebro.

Una persona que tiene muy poca hormona del crecimiento adulta tendrá síntomas que incluyen:

Un mayor nivel de grasa corporal, especialmente alrededor de la cintura.
Ansiedad y depresión
Disminución de la función y el interés sexuales.
Fatiga
Sentimientos de estar aislado de otras personas.
Mayor sensibilidad al calor y al frío.
Menos músculo (masa corporal magra)
Menos fuerza, resistencia y capacidad para hacer ejercicio sin descansar.
Densidad ósea reducida y tendencia a tener más fracturas óseas a medida que envejecen.
Cambios en la composición del colesterol en sangre.


Ver el vídeo: Metabolismo del músculo esquelético y enfermedades asociadas. Rodolfo Zamudio. (Enero 2022).